Az aszparagináz és az antitestképződés farmakokinetikája az Interfant-06-ban

Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) kombinált kemoterápiája általában Escherichia coli vagy Erwinia fajokból származó bakteriális L-aszparagináz enzimet tartalmaz. Számos tanulmány leírta az intramuszkulárisan és intravénásan adott aszparagináz farmakokinetikáját 1 évesnél idősebb gyermekeknél. Leírták ezen idegen fehérjék elleni aszparagináz elleni antitestek kifejlesztését is.

A csecsemők ALL kemoterápiája az L-aszparaginázt is magában foglalja. Mindazonáltal le kell írni az aszparagináz és az antitestképződés farmakokinetikáját csecsemőknél, hogy optimalizáljuk a terápiát ezen a betegcsoporton, akiknek kétes prognózisa van.

Háttér Az újszülöttek és csecsemők gyógyszer-anyagcseréjéről, valamint az éretlen immunrendszer idegen fehérjékre adott reakcióiról általában kevés az információ. Számos farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy évesnél idősebb gyermekeken, de nem állnak rendelkezésre adatok a csecsemőknél végzett aszparagináz-készítményekkel végzett kezelés során tapasztalható farmakokinetikáról és antitestképződésről.

Farmakokinetika:

Az aszparaginázt a gyermekkori ALL kezelésére használják, mivel kimeríti az aszparaginok vérét, amelyeket normál sejtek képesek szintetizálni, de a leukémiás limfoblasztok nem. Kimutatták, hogy a 100 NE/l feletti szérumaktivitások biztosítják az aszparagin kiürülését a szérumban és a központi idegrendszerben. Sok esetben még a 100 NE/l-nél lényegesen alacsonyabb értékek is kimerítik az aszparagint a szérumból1-5.

Az Interfant-06 protokollban az aszparagináz dózisait a gyermekkori ALL-protokollokból veszik át tudományos megalapozottság nélkül. A csecsemők az aszparaginázt eltérő módon metabolizálhatják, így előfordulhat, hogy nem érik el az aminosavak kiürülését.

Antitest képződés:

Az aszparagináz idegen fehérje az emberi szervezet számára, ezért a betegekben antitestek képződhetnek ellene, ami allergiás reakciókat (valószínűleg IgE-antitestek által közvetített) vagy csendes antitesteket (IgG antitestek, az enzim hatását gátolva) eredményezhet. Az első esetben a kezelést leggyakrabban abbahagyják, a második esetben a kezelés elégtelen6-7, így mindkét esetben rosszabb prognózist ad a betegnek.

Az Interfant-06-ban a betegeket natív E. coli aszparaginázzal kezelik egy ideig, amelyet később a kezelés során PEG-aszparagináz követ. Idősebb gyermekeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a betegek körülbelül 1/3-ánál 5-6 adag után képződik IgG-antitest a natív E. coli ellen7. Más vizsgálatok kimutatták, hogy a natív E. coli aszparagináz elleni IgG-antitestek keresztreakcióba lépnek a PEG-aszparaginázzal, ami az enzim gyorsabb kiürülését eredményezi8. A natív E. coli aszparaginázzal szembeni (bármilyen fokozatú) allergiás reakciók a 11–12 éves gyermekek körülbelül 30%-ánál fordulnak elő. Csecsemőknél az aszparagináz-terápia során nem áll rendelkezésre információ az antitestképződés gyakoriságáról.

Cél

A tanulmány célja:

• az intramuszkuláris natív E. coli és a PEG-aszparagináz farmakokinetikájának leírása a diagnózis időpontjában 1 év alatti gyermekeknél
• csecsemőknél az E. coli-val, majd PEG-aszparaginázzal végzett aszparagináz-kezelés során végzett antitestképződés értékelésére