Farmakokinetyka asparaginazy i tworzenia przeciwciał w Interfant-06

Chemioterapia skojarzona w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) zwykle obejmuje bakteryjny enzym L-asparaginazę pochodzący z gatunków Escherichia coli lub Erwinia. W kilku badaniach opisano farmakokinetykę asparaginazy podawanej domięśniowo i dożylnie dzieciom w wieku powyżej 1 roku. Opisano również powstawanie przeciwciał przeciw asparaginazie przeciwko tym obcym białkom.

Chemioterapia niemowląt z ALL obejmuje również L-asparaginazę. Konieczne jest jednak opisanie farmakokinetyki asparaginazy i tworzenia przeciwciał u niemowląt, aby zoptymalizować terapię dla tej grupy pacjentów o wątpliwym rokowaniu.

Wstęp Ogólnie rzecz biorąc, informacje dotyczące metabolizmu leków u noworodków i niemowląt oraz reakcji niedojrzałego układu odpornościowego na obce białka są skąpe. Przeprowadzono kilka badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku powyżej jednego roku, ale nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki i powstawania przeciwciał podczas leczenia jakimkolwiek preparatem asparaginazy u niemowląt.

Farmakokinetyka:

Asparaginaza jest stosowana w leczeniu dziecięcej ALL, ponieważ pozbawia krwi asparagin, które mogą być syntetyzowane przez normalne komórki, ale nie przez białaczkowe limfoblasty. Wykazano, że aktywność w surowicy powyżej 100 IU/l zapewnia wyczerpanie asparaginy w surowicy i OUN. W wielu przypadkach nawet wartości znacznie niższe niż 100 IU/l spowodują utratę asparaginy z surowicy1-5.

W protokole Interfant-06 dawki asparaginazy są przejęte z dziecięcych protokołów ALL bez podstaw naukowych. Niemowlęta mogą metabolizować asparaginazę w różny sposób, przez co niedobory aminokwasów mogą nie wystąpić.

Tworzenie przeciwciał:

Asparaginaza jest białkiem obcym dla organizmu człowieka, dlatego u pacjentów mogą wytworzyć się przeciwciała przeciwko niemu, co skutkuje reakcjami alergicznymi (prawdopodobnie za pośrednictwem przeciwciał IgE) lub cichymi przeciwciałami (przeciwciała IgG, blokujące działanie enzymu). W pierwszym przypadku leczenie najczęściej jest przerywane, w drugim leczenie jest niewystarczające6-7, co w obu przypadkach daje choremu gorsze rokowanie.

W Interfant-06 pacjenci są leczeni natywną asparaginazą E. coli przez pewien czas, a następnie PEG-asparaginazą później podczas leczenia. Badania na starszych dzieciach wykazały, że u około 1/3 pacjentów po 5-6 dawkach powstają przeciwciała IgG przeciwko natywnej E. coli7. Inne badania wykazały, że przeciwciała IgG przeciwko natywnej asparaginazie E. coli reagują krzyżowo z PEG-asparaginazą, co skutkuje szybszym klirensem enzymu8. Reakcje alergiczne (dowolnego stopnia) na natywną asparaginazę E. coli występują u około 30% dzieci11-12. Nie ma wiedzy na temat częstości powstawania przeciwciał podczas leczenia asparaginazą u niemowląt.

Cel

Badanie ma na celu:

• opisanie farmakokinetyki domięśniowych natywnych E. coli i PEG-asparaginazy u dzieci poniżej 1 roku życia w chwili rozpoznania
• ocena tworzenia przeciwciał podczas leczenia asparaginazą E. coli, a następnie PEG-asparaginazą u niemowląt