Farmakokinetik af asparaginase og antistofdannelse i Interfant-06

Kombinationskemoterapi til akut lymfatisk leukæmi (ALL) inkluderer sædvanligvis et bakteriel L-asparaginase-enzym afledt af Escherichia coli eller Erwinia-arter. Adskillige undersøgelser har beskrevet farmakokinetikken hos børn over 1 år af asparaginase givet intramuskulært såvel som intravenøst. Udviklingen af ​​anti-asparaginase-antistoffer mod disse fremmede proteiner er også blevet beskrevet.

Kemoterapi til spædbørn ALL inkluderer også L-asparaginase. Farmakokinetikken af ​​asparaginase og antistofdannelse hos spædbørn er imidlertid nødvendig for at blive beskrevet for at optimere behandlingen for denne gruppe af patienter, som har en tvivlsom prognose.

Baggrund Generelt er informationen om lægemiddelmetabolisme hos nyfødte og spædbørn sparsom, såvel som et umodent immunsystems reaktioner på fremmede proteiner. Adskillige farmakokinetiske undersøgelser er blevet udført hos børn over et år, men der er ingen tilgængelige data om farmakokinetik og antistofdannelse under behandling med noget asparaginasepræparat hos spædbørn.

Farmakokinetik:

Asparaginase bruges til behandling af ALL i barndommen, da det udtømmer blodet for asparaginer, som kan syntetiseres af normale celler, men ikke af leukæmi-lymfoblaster. Det er vist, at serumaktiviteter over 100 IE/l sikrer udtømning af asparagin i serum og CNS. I mange tilfælde vil selv værdier betydeligt lavere end 100 IE/l udtømme asparagin fra serum1-5.

I Interfant-06-protokollen er doser af asparaginase adopteret fra barndommens ALL-protokoller uden videnskabeligt grundlag. Spædbørn kan metabolisere asparaginase anderledes og kan derfor ikke opnå aminosyreudtømning.

Antistofdannelse:

Asparaginase er et fremmed protein for den menneskelige krop, så patienter kan udvikle antistoffer mod det, hvilket resulterer i allergiske reaktioner (sandsynligvis medieret af IgE-antistoffer) eller tavse antistoffer (IgG-antistoffer, der blokerer for enzymets virkning). I det første tilfælde stoppes behandlingen oftest og i det andet tilfælde er behandlingen utilstrækkelig6-7, hvilket giver patienten en dårligere prognose i begge tilfælde.

Hos Interfant-06 behandles patienter med nativ E.coli asparaginase i en periode efterfulgt af PEG-asparaginase senere under behandlingen. Undersøgelser med ældre børn har vist, at ca. 1/3 af patienterne udvikler IgG-antistoffer mod naturligt forekommende E.coli efter 5-6 doser7. Andre undersøgelser har vist, at IgG-antistoffer mod nativ E.coli asparaginase krydsreagerer med PEG-asparaginase, hvilket resulterer i en hurtigere clearance af enzymet8. Allergiske reaktioner (en hvilken som helst grad) over for naturlig E.coli asparaginase ses hos ca. 30 % af børn 11-12. Der er ingen viden om hyppigheden af ​​antistofdannelse under asparaginasebehandling hos spædbørn.

Sigte

Undersøgelsen har følgende formål:

• at beskrive farmakokinetikken af ​​intramuskulær native E.coli og PEG-asparaginase hos børn under 1 år ved diagnose
• at evaluere antistofdannelse under asparaginasebehandling med E.coli efterfulgt af PEG-asparaginase hos spædbørn