Farmacokinetiek van asparaginase en antilichaamvorming in Interfant-06

Combinatiechemotherapie voor acute lymfoblastische leukemie (ALL) omvat meestal een bacterieel L-asparaginase-enzym afgeleid van Escherichia coli of Erwinia-soorten. Verschillende onderzoeken hebben de farmacokinetiek beschreven bij kinderen ouder dan 1 jaar van asparaginase die zowel intramusculair als intraveneus wordt toegediend. De ontwikkeling van anti-asparaginase-antilichamen tegen deze vreemde eiwitten is ook beschreven.

Chemotherapie voor zuigelingen ALL omvat ook L-asparaginase. De farmacokinetiek van asparaginase en de vorming van antilichamen bij zuigelingen moet echter worden beschreven om de therapie voor deze groep patiënten met een twijfelachtige prognose te optimaliseren.

Achtergrond Over het algemeen is de informatie over het geneesmiddelmetabolisme bij pasgeborenen en zuigelingen schaars, evenals de reacties van een onvolgroeid immuunsysteem op vreemde eiwitten. Er zijn verschillende farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen ouder dan één jaar, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over farmacokinetiek en antilichaamvorming tijdens behandeling met een asparaginasepreparaat bij zuigelingen.

Farmacokinetiek:

Asparaginase wordt gebruikt bij de behandeling van ALL bij kinderen, omdat het het bloed van asparagines uitput, die door normale cellen kunnen worden gesynthetiseerd, maar niet door leukemische lymfoblasten. Het is aangetoond dat serumactiviteiten boven 100 IE/l zorgen voor depletie van asparagine in serum en CZS. In veel gevallen zullen zelfs aanzienlijk lagere waarden dan 100 IE/l asparagine uit het serum1-5 depleteren.

In het Interfant-06 protocol worden de doseringen van asparaginase zonder wetenschappelijke onderbouwing overgenomen uit kinder-ALL-protocollen. Zuigelingen kunnen asparaginase anders metaboliseren en bereiken daardoor mogelijk geen aminozuurdepletie.

Vorming van antilichamen:

Asparaginase is een vreemd eiwit voor het menselijk lichaam, dus patiënten kunnen er antilichamen tegen ontwikkelen, wat resulteert in allergische reacties (waarschijnlijk gemedieerd door IgE-antilichamen) of stille antilichamen (IgG-antilichamen, die de werking van het enzym blokkeren). In het eerste geval wordt de behandeling het vaakst gestaakt en in het tweede geval is de behandeling onvoldoende6-7, waardoor de patiënt in beide gevallen een slechtere prognose krijgt.

In Interfant-06 worden patiënten gedurende een periode behandeld met natuurlijke E.coli-asparaginase, later tijdens hun behandeling gevolgd door PEG-asparaginase. Studies bij oudere kinderen hebben aangetoond dat ongeveer 1/3 van de patiënten na 5-6 doses IgG-antistoffen ontwikkelt tegen natieve E.coli7. Andere studies hebben aangetoond dat IgG-antilichamen tegen native E.coli asparaginase kruisreageren met PEG-asparaginase, wat resulteert in een snellere klaring van het enzym8. Allergische reacties (elke graad) op native E.coli asparaginase komen voor bij ongeveer 30% van de kinderen11-12. Er is geen kennis over de frequentie van de vorming van antilichamen tijdens de behandeling met asparaginase bij zuigelingen.

Doel

De studie heeft de volgende doelen:

• om de farmacokinetiek te beschrijven van intramusculaire natieve E.coli en PEG-asparaginase bij kinderen jonger dan 1 jaar bij diagnose
• om antilichaamvorming te evalueren tijdens asparaginasebehandeling met E.coli gevolgd door PEG-asparaginase bij zuigelingen