Fett, betennelse og insulinresistens (FIRE)

En dysregulering av lipidmetabolismen med økte nivåer av frie fettsyrer (FFA) er kjent som en nøkkelmekanisme i patofysiologien til insulinresistens, som senere er kjent for å være grunnlaget for utviklingen av type 2 diabetes. Men også inflammatoriske prosesser, også kjent som subklinisk inflammasjon, har vist seg å være uavhengig assosiert med insulinresistens og diabetesutvikling. Målet med denne studien er å analysere årsakssammenhengen mellom FFA og betennelse ved induksjon av insulinresistens hos friske mennesker.

Det er kjent at parenteral påføring av lipider over 4-6 timer resulterer i en økning av FFA og en påfølgende induksjon av en forbigående insulinresistens i perifert vev. Hvorvidt oralt fettinntak har lignende effekt er fortsatt ukjent. På den annen side øker oralt inntak av et fettrikt måltid akutt tarmpermeabiliteten og dermed nivåene av bakteriell lipopolysakkarid (LPS) i blodet. LPS er kjent for å være en potent stimulator av immunrespons på et subklinisk nivå ledsaget av forhøyede nivåer av immunmediatorer, som igjen svekker insulinreseptorens signalvei som fører til insulinresistens. I denne studien analyseres således effekten av fett, både ved en oral eller parenteral fettbelastning, og ved en kortvarig LPS-infusjon som simulerer den postprandiale systemiske LPS-toppen sammenlignet med en kontrollinfusjon (glyserol) på insulinresistens. Insulinresistens og hepatisk glukoseproduksjon bestemmes av en hyperinsulinemisk euglykemisk klemme inkludert glukosesporere. For å oppdage effektene på immunsystemet på forskjellige nivåer måler vi 1) sirkulerende nivåer av immunmediatorer ved ELISA og perlebaserte mulitipleksanalyser, 2) genekspresjon av leukocytter, 3) subfraksjoner av sirkulerende leukocytter ved FACS og 4) de stimulerende kapasiteten til isolerte lymfocytter og monocytter in vitro. Dessuten studeres effekten av fett eller betennelse på funksjonen til det autonome nervesystemet og vaskulaturen. Et annet fokus er virkningen av intervensjonene på signaltransduksjon og mitokondriell funksjon i muskler og så vel som på metabolisme og betennelse i subkutant fettvev i muskel- og fettbiopsier.