Fett, inflammation och insulinresistens (FIRE)

En dysreglering av lipidmetabolism med ökade nivåer av fria fettsyror (FFA) är känd representerar en nyckelmekanism i patofysiologin för insulinresistens, som sedan är känd för att vara grunden för utvecklingen av typ 2-diabetes. Men även inflammatoriska processer, även kända som subklinisk inflammation, har visat sig vara oberoende förknippade med insulinresistens och diabetesutveckling. Syftet med denna studie är att analysera orsakssambandet mellan FFA och inflammation vid induktion av insulinresistens hos friska människor.

Det är känt att parenteral applicering av lipider under 4-6 timmar resulterar i en ökning av FFA och en efterföljande induktion av en övergående insulinresistens i perifera vävnader. Huruvida oralt fettintag har liknande effekt är fortfarande okänt. Å andra sidan ökar oralt intag av en måltid med hög fetthalt akut tarmpermeabiliteten och därmed nivåerna av bakteriell lipopolysackarid (LPS) i blodomloppet. LPS är känt för att vara en potent stimulator av immunsvar på en subklinisk nivå åtföljd av förhöjda nivåer av immunmediatorer, vilket i sin tur försämrar insulinreceptorns signalväg som leder till insulinresistens. I denna studie analyseras således effekterna av fett, både genom en oral eller parenteral fettbelastning, och genom en kortvarig LPS-infusion som simulerar den postprandiala systemiska LPS-toppen jämfört med en kontrollinfusion (glycerol) på insulinresistens. Insulinresistens och leverglukosproduktion bestäms av en hyperinsulinemisk euglykemisk klämma inklusive glukosspårämnen. För att upptäcka effekterna på immunsystemet på olika nivåer mäter vi 1) cirkulerande nivåer av immunmediatorer med ELISA och pärlbaserade mulitiplexanalyser, 2) genuttryck av leukocyter, 3) subfraktioner av cirkulerande leukocyter med FACS och 4) de stimulerande kapaciteten hos isolerade lymfocyter och monocyter in vitro. Dessutom studeras effekterna av fett eller inflammation på det autonoma nervsystemets och kärlsystemets funktion. Ett andra fokus är insatsernas inverkan på signaltransduktion och mitokondriell funktion i muskler samt på metabolism och inflammation i subkutan fettvävnad i muskel- och fettbiopsier.