Vet, ontsteking en insulineresistentie (FIRE)

Het is bekend dat een ontregeling van het lipidenmetabolisme met verhoogde niveaus van vrije vetzuren (FFA) een sleutelmechanisme vertegenwoordigt in de pathofysiologie van insulineresistentie, waarvan vervolgens bekend is dat het de basis is van de ontwikkeling van diabetes type 2. Maar ook ontstekingsprocessen, ook wel subklinische ontsteking genoemd, zijn onafhankelijk geassocieerd met insulineresistentie en de ontwikkeling van diabetes. Het doel van deze studie is het analyseren van de oorzakelijke relatie tussen FFA en ontsteking bij de inductie van insulineresistentie bij gezonde mensen.

Het is bekend dat de parenterale toediening van lipiden gedurende 4-6 uur resulteert in een toename van FFA en een daaropvolgende inductie van een voorbijgaande insulineresistentie in perifere weefsels. Of orale vetinname een vergelijkbaar effect heeft, is nog onbekend. Aan de andere kant verhoogt de orale inname van een vetrijke maaltijd acuut de darmpermeabiliteit en daarmee de niveaus van bacterieel lipopolysaccharide (LPS) in de bloedbaan. Van LPS is bekend dat het een krachtige stimulator is van de immuunrespons op een subklinisch niveau, vergezeld van verhoogde niveaus van immuunmediatoren, die op hun beurt de signaalroute van de insulinereceptor aantasten, wat leidt tot insulineresistentie. In deze studie worden dus de effecten van vet, zowel door een orale of parenterale vetbelasting, als door een kortdurende LPS-infusie die de postprandiale systemische LPS-piek simuleert vergeleken met een controle-infusie (glycerol) op insulineresistentie geanalyseerd. Insulineresistentie en glucoseproductie in de lever worden bepaald door een hyperinsulinemische euglycemische klem inclusief glucosetracers. Om de effecten op het immuunsysteem op verschillende niveaus te detecteren, meten we 1) circulerende niveaus van immuunmediatoren door ELISA en op korrels gebaseerde mulitiplex-assays, 2) genexpressie van leukocyten, 3) subfracties van circulerende leukocyten door FACS en 4) de stimulerende capaciteit van geïsoleerde lymfocyten en monocyten in vitro. Bovendien worden de effecten van vet of ontsteking op de functie van het autonome zenuwstelsel en het vaatstelsel bestudeerd. Een tweede focus is de impact van de interventies op signaaltransductie en mitochondriale functie in spieren en op het metabolisme en de ontsteking in onderhuids vetweefsel in spier- en vetbiopten.