Fett, Entzündung und Insulinresistenz (FIRE)

Eine Dysregulation des Fettstoffwechsels mit erhöhten Spiegeln freier Fettsäuren (FFA) stellt bekanntermaßen einen Schlüsselmechanismus in der Pathophysiologie der Insulinresistenz dar, die später als Grundlage für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes bekannt ist. Aber auch entzündliche Prozesse, auch als subklinische Entzündung bekannt, sind nachweislich unabhängig mit Insulinresistenz und Diabetesentstehung assoziiert. Ziel dieser Studie ist es, den kausalen Zusammenhang zwischen FFA und Entzündung bei der Induktion einer Insulinresistenz bei gesunden Menschen zu analysieren.

Es ist bekannt, dass die parenterale Applikation von Lipiden über 4-6 Stunden zu einem Anstieg der FFA und einer anschließenden Induktion einer vorübergehenden Insulinresistenz in peripheren Geweben führt. Ob die orale Fettaufnahme eine ähnliche Wirkung hat, ist noch unbekannt. Andererseits erhöht die orale Aufnahme einer fettreichen Mahlzeit akut die Darmpermeabilität und damit den Gehalt an bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) im Blutkreislauf. LPS ist bekanntermaßen ein potenter Stimulator der Immunantwort auf subklinischer Ebene, begleitet von erhöhten Konzentrationen von Immunmediatoren, die wiederum den Insulinrezeptor-Signalweg beeinträchtigen, was zu einer Insulinresistenz führt. Daher werden in dieser Studie die Wirkungen von Fett sowohl durch eine orale oder parenterale Fettzufuhr als auch durch eine kurzfristige LPS-Infusion, die den postprandialen systemischen LPS-Peak simuliert, im Vergleich zu einer Kontrollinfusion (Glycerin) auf die Insulinresistenz analysiert. Insulinresistenz und hepatische Glukoseproduktion werden durch eine hyperinsulinämische euglykämische Klemme einschließlich Glukose-Tracern bestimmt. Um die Auswirkungen auf das Immunsystem auf verschiedenen Ebenen zu erkennen, messen wir 1) zirkulierende Spiegel von Immunmediatoren durch ELISA und Bead-basierte Multiplex-Assays, 2) Genexpression von Leukozyten, 3) Unterfraktionen zirkulierender Leukozyten durch FACS und 4) die stimulatorische Kapazität isolierter Lymphozyten und Monozyten in vitro. Darüber hinaus werden die Auswirkungen von Fett oder Entzündungen auf die Funktion des vegetativen Nervensystems und des Gefäßsystems untersucht. Ein zweiter Schwerpunkt ist die Auswirkung der Eingriffe auf die Signaltransduktion und Mitochondrienfunktion im Muskel sowie auf den Stoffwechsel und die Entzündung im subkutanen Fettgewebe in Muskel- und Fettbiopsien.