Fedt, inflammation og insulinresistens (FIRE)

En dysregulering af lipidmetabolismen med øgede niveauer af frie fedtsyrer (FFA) er kendt som en nøglemekanisme i patofysiologien af ​​insulinresistens, som efterfølgende vides at være grundlaget for udviklingen af ​​type 2-diabetes. Men også inflammatoriske processer, også kendt som subklinisk inflammation, har vist sig at være uafhængigt forbundet med insulinresistens og udvikling af diabetes. Formålet med denne undersøgelse er at analysere årsagssammenhængen mellem FFA og inflammation i induktionen af ​​insulinresistens hos raske mennesker.

Det er kendt, at parenteral påføring af lipider over 4-6 timer resulterer i en stigning af FFA og en efterfølgende induktion af en forbigående insulinresistens i perifere væv. Hvorvidt oralt fedtindtag har lignende effekt er stadig uvist. På den anden side øger oral indtagelse af et fedtrigt måltid akut tarmens permeabilitet og dermed niveauet af bakteriel lipopolysaccharid (LPS) i blodbanen. LPS er kendt for at være en potent stimulator af immunrespons på et subklinisk niveau ledsaget af forhøjede niveauer af immunmediatorer, som igen forringer insulinreceptorens signalvej, der fører til insulinresistens. I denne undersøgelse analyseres således effekten af ​​fedt, både ved en oral eller parenteral fedtbelastning og ved en kortvarig LPS-infusion, der simulerer den postprandiale systemiske LPS-top sammenlignet med en kontrolinfusion (glycerol) på insulinresistens. Insulinresistens og hepatisk glukoseproduktion bestemmes af en hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme inklusive glukosesporere. For at påvise virkningerne på immunsystemet på forskellige niveauer måler vi 1) cirkulerende niveauer af immunmediatorer ved ELISA og perlebaserede mulitiplex-assays, 2) genekspression af leukocytter, 3) subfraktioner af cirkulerende leukocytter med FACS og 4) de stimulerende kapacitet af isolerede lymfocytter og monocytter in vitro. Desuden undersøges virkningerne af fedt eller betændelse på funktionen af ​​det autonome nervesystem og vaskulaturen. Et andet fokus er virkningen af ​​interventionerne på signaltransduktion og mitokondriel funktion i muskler og samt på metabolisme og inflammation i subkutant fedtvæv i muskel- og fedtbiopsier.