Résistance aux graisses, à l'inflammation et à l'insuline (FIRE)

Une dérégulation du métabolisme des lipides avec des niveaux accrus d'acides gras libres (FFA) est connue pour représenter un mécanisme clé dans la physiopathologie de la résistance à l'insuline, qui est par la suite connue pour être à la base du développement du diabète de type 2. Mais il a également été démontré que les processus inflammatoires, également connus sous le nom d'inflammation subclinique, sont indépendamment associés à la résistance à l'insuline et au développement du diabète. Le but de cette étude est d'analyser la relation causale entre les AGL et l'inflammation dans l'induction de la résistance à l'insuline chez l'homme sain.

Il est connu que l'application parenterale de lipides pendant 4 à 6 heures entraîne une augmentation des FFA et une induction subséquente d'une résistance transitoire à l'insuline dans les tissus périphériques. On ne sait toujours pas si l'apport en graisses par voie orale a un effet similaire. D'autre part, la prise orale d'un repas riche en graisses augmente considérablement la perméabilité intestinale et, par conséquent, les niveaux de lipopolysaccharide bactérien (LPS) dans le sang. Le LPS est connu pour être un puissant stimulateur de la réponse immunitaire à un niveau subclinique accompagné de niveaux élevés de médiateurs immunitaires, qui à leur tour altèrent la voie de signalisation du récepteur de l'insuline conduisant à la résistance à l'insuline. Ainsi, dans cette étude, les effets de la graisse, à la fois par une charge de graisse orale ou parentérale, et par une perfusion de LPS à court terme simulant le pic de LPS systémique postprandial par rapport à une perfusion témoin (glycérol) sur la résistance à l'insuline sont analysés. La résistance à l'insuline et la production hépatique de glucose sont déterminées par un clamp euglycémique hyperinsulinémique comprenant des traceurs de glucose. Pour détecter les effets sur le système immunitaire à différents niveaux, nous mesurons 1) les niveaux circulants de médiateurs immunitaires par ELISA et les tests multiplex à base de billes, 2) l'expression génique des leucocytes, 3) les sous-fractions des leucocytes circulants par FACS et 4) la stimulation capacité des lymphocytes et des monocytes isolés in vitro. De plus, les effets de la graisse ou de l'inflammation sur la fonction du système nerveux autonome et de la vascularisation sont étudiés. Un deuxième objectif est l'impact des interventions sur la transduction du signal et la fonction mitochondriale dans le muscle ainsi que sur le métabolisme et l'inflammation du tissu adipeux sous-cutané dans les biopsies musculaires et graisseuses.