En fase I-studie av SB939 hos pediatriske pasienter med refraktære solide svulster og leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter i alle deler av studien må ha histologisk verifikasjon av malignitet ved enten opprinnelig diagnose eller tilbakefall.

  • For del A må pasienter ha tilbakevendende eller refraktære solide svulster, lymfom eller CNS-svulster (unntatt diffuse intrinsiske pontingliomer).
  • For del B må pasienter ha tilbakevendende eller refraktær leukemi.
  • For del C må pasienter ha en av følgende diagnoser: neuroblastom, eller medulloblastoma / CNS primitiv nevroektodermal tumor (PNET).

Sykdomsstatus

• Pasienter med solide svulster må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom (definert ved en positiv kjernefysisk skanning som beinskanning eller metaiodobenzylguanidin (MIBG)-skanning. Kun for del C, i tilfelle av nevroblastom, hvis en lesjon er isolert og/eller tidligere bestrålet og stabil, vil en påvist positiv biopsi kreves for å være kvalifisert.
• Pasienter med refraktær eller residiverende leukemi må ha mer enn 25 % blaster i benmargen (M3 benmarg); aktiv ekstramedullær sykdom kan også være tilstede. Pasienter med leptomeningeal sykdom er ikke kvalifisert.

Terapeutiske alternativer:

Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand hvor det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi som er bevist for å forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet.

Tidligere systemisk terapi

Pasienter må ha kommet seg etter de akutte effektene av tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studiestart som følger:

• Minst 3 uker fra fullført myelosuppressiv kjemoterapi, biologiske midler eller annen kreftbehandling
• Minst 7 dager fra avsluttet behandling med en vekstfaktor
• Minst 6 uker fra hematopoietisk stamcelleredning etter myeloablativ behandling
• Post-allogene hematopoetiske transplanterte pasienter er kvalifiserte, men må ikke ha bevis for aktiv graft vs. vertssykdom
• Minst 2 uker fra fullføring av lokal palliativ XRT (liten havn)
• Minst 3 måneder må ha gått hvis tidligere total kroppsbestråling, kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % stråling av bekken
• Det må ha gått minst 6 uker ved annen betydelig benmargsstråling
• Minst 6 uker etter tidligere MIBG-behandling. Alder > 12 måneder og ≤ 18 år på tidspunktet for studiestart. Ytelsesstatus: Karnofsky ≥ 60 % for pasienter > 10 år; Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 10 år.

For pasienter med solide svulster (del A og C):

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10 (styrke på 9)/L
• Blodplater ≥100 x 10 (styrke på 9)/L
• Hemoglobin ≥ 80 g/L

For pasienter med leukemi (kun del B)

• Ingen minimum absolutt nøytrofiltall
• Blodplateantall ≥ 20 x 10 (styrke på 9)/L (kan motta transfusjon)
• Hemoglobin ≥ 80 g/L (kan motta transfusjon)
• serumkreatinin ≤ 1. 5 x øvre normalgrense for alder eller
• målt GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
• LVEF av ECHO eller MUGA Scan innenfor normale institusjonelle grenser

• QTc ≤ 450 msek

  • AST og ALT ≤ 5,0 x øvre grense normal for alder
  • bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense normal for alder

Ytterligere kriterier for del C av studien

• Hudtoksisitet (unntatt alopecia) ≤ Grad 1
• Serumtriglyserider (fastende) < 3,4 mmol/L
• Negativ urinpeilepinne for protein ELLER < 1000 mg protein/24 timers urinsamling
• Ingen tegn på grov hematuri

Pasient- eller foresattes samtykke må innhentes for alle pasienter i henhold til lokale krav fra institusjons- og/eller universitetskomité for menneskelige eksperimenter.

Pasienter som er registrert på denne studien må behandles og følges ved deltakersenteret.

Protokollbehandling skal starte innen fem virkedager etter pasientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Hjerteekskluderinger. Pasienter med en patologisk hjertearytmi som krever aktiv behandling. Pasienter med arytmi i anamnesen må være > 12 måneder siden siste behandling uten tilbakefall av arytmi i intervallet.
• Manglende evne til å ta orale medisiner. Pasienter må kunne ta orale medisiner og ikke ha noen gastrointestinale abnormiteter (f. tarmobstruksjon eller tidligere gastrisk reseksjon) som ville føre til utilstrekkelig absorpsjon av SB939.
• Kjente HIV-, hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjoner.
• Nåværende behandling med midler med kjent risiko for Torsades de Pointes http://torsades.org (liste #1).
• Eksisterende perifer nevropati ≥ grad 3.
• Det er ingen tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet relatert til SB939. 13-cis-retinsyre er kjent for å være teratogent. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til en effektiv prevensjonsmetode. Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av potensielle føtale og teratogene bivirkninger.