Uno studio di fase I su SB939 in pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari e leucemia

Criterio di inclusione:

• I pazienti in tutte le parti dello studio devono avere una verifica istologica della malignità alla diagnosi originale o alla recidiva.

  • Per la Parte A, i pazienti devono avere tumori solidi ricorrenti o refrattari, linfomi o tumori del SNC (esclusi gliomi pontini intrinseci diffusi).
  • Per la Parte B, i pazienti devono avere leucemia ricorrente o refrattaria.
  • Per la Parte C, i pazienti devono avere una delle seguenti diagnosi: neuroblastoma o medulloblastoma/tumore neuroectodermico primitivo del SNC (PNET).

Stato di malattia

• I pazienti con tumori solidi devono avere una malattia misurabile o valutabile (definita da una scansione nucleare positiva come la scintigrafia ossea o la scintigrafia con metaiodobenzilguanidina (MIBG). Solo per la parte C, nel caso di neuroblastoma, se una lesione è isolata e/o precedentemente irradiata e stabile, sarà richiesta una biopsia dimostrata positiva per essere ammissibile.
• I pazienti con leucemia refrattaria o recidivante devono avere più del 25% di blasti nel midollo osseo (midollo osseo M3); può essere presente anche una malattia extramidollare attiva. I pazienti con malattia leptomeningea non sono ammissibili.

Opzioni terapeutiche:

L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.

Precedente terapia sistemica

I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti acuti della precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia prima dell'ingresso nello studio come segue:

• Almeno 3 settimane dal completamento della chemioterapia mielosoppressiva, agenti biologici o altri trattamenti antitumorali sperimentali
• Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita
• Almeno 6 settimane dal recupero delle cellule staminali ematopoietiche dopo la terapia mieloablativa
• I pazienti sottoposti a trapianto emopoietico allogenico sono eleggibili, ma non devono avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva
• Almeno 2 settimane dal completamento del palliativo locale XRT (piccolo porto)
• Devono essere trascorsi almeno 3 mesi se precedente irradiazione totale del corpo, XRT craniospinale o se ≥ 50% di radiazione del bacino
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane in caso di altra irradiazione sostanziale del midollo osseo
• Almeno 6 settimane dalla precedente terapia con MIBG Età > 12 mesi e ≤ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio. Performance Status: Karnofsky ≥ 60% per pazienti > 10 anni; Lansky ≥ 50 per i pazienti ≤ 10 anni.

Per i pazienti con tumori solidi (Parti A e C):

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10 (potenza di 9)/L
• Piastrine ≥100 x 10 (potenza di 9)/L
• Emoglobina ≥ 80 g/L

Per i pazienti affetti da leucemia (solo parte B)

• Nessuna conta minima assoluta dei neutrofili
• Conta piastrinica ≥ 20 x 10 (potenza di 9)/L (può ricevere trasfusioni)
• Emoglobina ≥ 80 g/L (può ricevere trasfusioni)
• creatinina sierica ≤ 1. 5 x limite superiore del normale per età o
• GFR misurato ≥ 70 mL/min/1,73 m2
• LVEF da ECHO o MUGA Scan entro i normali limiti istituzionali

• QTc ≤ 450 ms

  • AST e ALT ≤ 5,0 x limite superiore normale per l'età
  • bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore normale per l'età

Criteri aggiuntivi per la parte C dello studio

• Tossicità cutanea (esclusa alopecia) ≤ Grado 1
• Trigliceridi sierici (a digiuno) < 3,4 mmol/L
• Dipstick urinario negativo per proteine ​​OPPURE < 1000 mg di proteine/raccolta di urine delle 24 ore
• Nessuna evidenza di macroematuria

Il consenso del paziente o del tutore deve essere ottenuto su tutti i pazienti secondo i requisiti del Comitato per la sperimentazione umana istituzionale e/o universitario locale.

I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante.

Il trattamento del protocollo deve iniziare entro cinque giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Esclusioni cardiache. Pazienti con un'aritmia cardiaca patologica che richiedono un trattamento attivo. I pazienti con una storia di aritmia devono essere > 12 mesi dall'ultimo trattamento senza recidiva di aritmia nell'intervallo.
• Incapacità di assumere farmaci per via orale. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale e non presentare anomalie gastrointestinali (ad es. occlusione intestinale o precedente resezione gastrica) che porterebbe a un assorbimento inadeguato di SB939.
• Infezioni note da HIV, epatite B o epatite C.
• Trattamento in corso con agenti a rischio noto di Torsades de Pointes http://torsades.org (elenco n. 1).
• Neuropatia periferica preesistente ≥ grado 3.
• Non sono disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena correlata a SB939. L'acido 13-cis-retinoico è noto per essere teratogeno. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato un metodo contraccettivo efficace. Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei potenziali eventi avversi fetali e teratogeni.