Badanie fazy I SB939 u pacjentów pediatrycznych z opornymi na leczenie guzami litymi i białaczką

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci we wszystkich częściach badania muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu.

  • W części A pacjenci muszą mieć nawracające lub oporne na leczenie guzy lite, chłoniaki lub guzy OUN (z wyłączeniem rozlanych glejaków mostu).
  • W części B pacjenci muszą mieć białaczkę nawracającą lub oporną na leczenie.
  • W przypadku części C pacjenci muszą mieć jedno z następujących rozpoznań: nerwiak niedojrzały lub rdzeniak zarodkowy / pierwotny guz neuroektodermalny OUN (PNET).

Stan choroby

• Pacjenci z guzami litymi muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę (zdefiniowaną przez pozytywny skan jądrowy, taki jak scyntygrafia kości lub scyntygrafia metajodobenzyloguanidyny (MIBG). Tylko w przypadku części C, w przypadku nerwiaka niedojrzałego, jeśli zmiana jest izolowana i/lub wcześniej napromieniana i stabilna, do zakwalifikowania wymagana będzie potwierdzona dodatnia biopsja.
• Pacjenci z oporną na leczenie lub nawracającą białaczką muszą mieć ponad 25% blastów w szpiku kostnym (szpik kostny M3); może również występować aktywna choroba pozaszpikowa. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się.

Opcje terapeutyczne:

Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia.

Wcześniejsza terapia systemowa

Pacjenci muszą wyleczyć się z ostrych skutków wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed włączeniem do badania w następujący sposób:

• Co najmniej 3 tygodnie od zakończenia chemioterapii mielosupresyjnej, leków biologicznych lub innego eksperymentalnego leczenia raka
• Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu
• Co najmniej 6 tygodni od uratowania hematopoetycznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej
• Pacjenci po allogenicznym przeszczepie układu krwiotwórczego kwalifikują się, ale nie mogą mieć dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi
• Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia miejscowego paliatywnego XRT (mały port)
• Muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące, jeśli wcześniej napromieniano całe ciało, czaszkowo-rdzeniowy XRT lub jeśli ≥ 50% naświetlano miednicę
• W przypadku innego istotnego naświetlania szpiku kostnego musi upłynąć co najmniej 6 tygodni
• Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej terapii MIBG Wiek > 12 miesięcy i ≤ 18 lat w momencie włączenia do badania. Stan sprawności: Karnofsky'ego ≥ 60% dla pacjentów > 10 lat; Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 10 lat.

Dla pacjentów z guzami litymi (Część A i C):

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 10 (potęga 9)/l
• Płytki krwi ≥100 x 10 (potęga 9)/l
• Hemoglobina ≥ 80 g/l

Dla pacjentów z białaczką (tylko część B)

• Brak minimalnej bezwzględnej liczby neutrofili
• Liczba płytek krwi ≥ 20 x 10 (potęga 9)/l (można otrzymać transfuzję)
• Hemoglobina ≥ 80 g/l (może otrzymać transfuzję)
• kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku lub
• zmierzony GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
• LVEF przez ECHO lub MUGA Scan w normalnych granicach instytucjonalnych

• QTc ≤ 450 ms

  • AST i ALT ≤ 5,0 x górna granica normy dla wieku
  • bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku

Dodatkowe kryteria dla części C badania

• Toksyczność dla skóry (z wyłączeniem łysienia) ≤ stopnia 1
• Triglicerydy w surowicy (na czczo) < 3,4 mmol/l
• Ujemny wynik testu paskowego na obecność białka LUB < 1000 mg białka/24-godzinna zbiórka moczu
• Brak dowodów na krwiomocz

W przypadku wszystkich pacjentów należy uzyskać zgodę pacjenta lub opiekuna zgodnie z wymaganiami lokalnego instytucjonalnego i/lub uniwersyteckiego komitetu ds. eksperymentów na ludziach.

Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku.

Rozpoczęcie leczenia protokołem w ciągu pięciu dni roboczych od rejestracji pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczenia sercowe. Pacjenci z patologicznymi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi aktywnego leczenia. Pacjenci z arytmią w wywiadzie muszą być > 12 miesięcy od ostatniego leczenia bez nawrotu arytmii w tym okresie.
• Niezdolność do przyjmowania leków doustnych. Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustne i nie mogą mieć żadnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych (np. niedrożność jelit lub wcześniejsza resekcja żołądka), co mogłoby prowadzić do niewystarczającego wchłaniania SB939.
• Znane zakażenia wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Bieżące leczenie środkami o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes http://torsades.org (lista nr 1).
• Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa ≥ stopnia 3.
• Nie ma dostępnych informacji dotyczących toksyczności SB939 dla ludzkiego płodu lub działania teratogennego. Wiadomo, że kwas 13-cis-retinowy ma działanie teratogenne. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na skuteczną metodę antykoncepcji. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na potencjalne działania niepożądane dla płodu i działania teratogenne.