Исследование фазы I SB939 у педиатрических пациентов с рефрактерными солидными опухолями и лейкемией

Критерии включения:

• Пациенты во всех частях исследования должны иметь гистологическую верификацию злокачественности либо при первоначальном диагнозе, либо при рецидиве.

  • Для части A у пациентов должны быть рецидивирующие или рефрактерные солидные опухоли, лимфомы или опухоли ЦНС (за исключением диффузных внутренних глиом моста).
  • Для части B пациенты должны иметь рецидивирующий или рефрактерный лейкоз.
  • Для части C пациенты должны иметь один из следующих диагнозов: нейробластома или медуллобластома / примитивная нейроэктодермальная опухоль ЦНС (PNET).

Статус болезни

• У пациентов с солидными опухолями должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание (определяемое положительным ядерным сканированием, таким как сканирование костей или сканирование с метайодобензилгуанидином (MIBG). Только для части C, в случае нейробластомы, если поражение изолировано и / или ранее облученное и стабильное, для приемлемости потребуется подтвержденный положительный результат биопсии.
• У пациентов с рефрактерным или рецидивирующим лейкозом должно быть более 25% бластов в костном мозге (костный мозг М3); также может присутствовать активное экстрамедуллярное заболевание. Пациенты с лептоменингеальной болезнью не подходят.

Терапевтические возможности:

Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.

Предшествующая системная терапия

Пациенты должны оправиться от острых последствий предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в исследование следующим образом:

• Не менее 3 недель после завершения миелосупрессивной химиотерапии, биологических агентов или другого экспериментального лечения рака
• Не менее 7 дней после завершения терапии фактором роста
• Не менее 6 недель после восстановления гемопоэтических стволовых клеток после миелоаблативной терапии
• Пациенты после аллогенной гемопоэтической трансплантации подходят, но не должны иметь признаков активной реакции «трансплантат против хозяина».
• Не менее 2 недель после завершения местной паллиативной XRT (малый порт)
• Должно пройти не менее 3 месяцев, если ранее проводилось облучение всего тела, краниоспинальная рентгенограмма или если облучение таза ≥ 50%
• Должно пройти не менее 6 недель, если другое существенное облучение костного мозга
• Не менее 6 недель после предшествующей терапии MIBG Возраст > 12 месяцев и ≤ 18 лет на момент включения в исследование. Статус эффективности: Карновский ≥ 60% для пациентов > 10 лет; Lansky ≥ 50 для пациентов ≤ 10 лет.

Для пациентов с солидными опухолями (части A и C):

• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 x 10 (степень 9)/л
• Тромбоциты ≥100 x 10 (степень 9)/л
• Гемоглобин ≥ 80 г/л

Для пациентов с лейкемией (только часть B)

• Нет минимального абсолютного количества нейтрофилов
• Количество тромбоцитов ≥ 20 x 10 (степень 9)/л (можно переливание)
• Гемоглобин ≥ 80 г/л (можно переливание)
• креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы для возраста или
• измеренная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2
• ФВ ЛЖ по данным ЭХО или сканирования MUGA в пределах нормы учреждения

• QTc ≤ 450 мс

  • АСТ и АЛТ ≤ 5,0 x верхняя граница возрастной нормы
  • билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы

Дополнительные критерии для части C исследования

• Кожная токсичность (за исключением алопеции) ≤ 1 степени
• Триглицериды сыворотки (натощак) < 3,4 ммоль/л
• Отрицательный тест мочи на белок ИЛИ < 1000 мг белка/24-часовой сбор мочи
• Нет признаков макрогематурии

Согласие пациента или опекуна должно быть получено для всех пациентов в соответствии с требованиями местного институционального и/или университетского комитета по экспериментам на людях.

Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре.

Протокольное лечение должно начаться в течение пяти рабочих дней с момента регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Кардиальные исключения. Пациенты с патологической сердечной аритмией, требующие активного лечения. У пациентов с аритмией в анамнезе должно быть > 12 месяцев с момента последнего лечения без рецидива аритмии в этот период.
• Невозможность принимать пероральные препараты. Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных аномалий (например, кишечная непроходимость или предшествующая резекция желудка), что может привести к неадекватному всасыванию SB939.
• Известные инфекции ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
• Текущее лечение агентами с известным риском Torsades de Pointes http://torsades.org (список №1).
• Ранее существовавшая периферическая невропатия ≥ 3 степени.
• Отсутствует доступная информация о токсичности SB939 для плода человека или тератогенной токсичности. Известно, что 13-цис-ретиноевая кислота обладает тератогенным действием. Тесты на беременность должны быть получены у девочек с постменархальным периодом. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились на эффективный метод контрацепции. Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за потенциальных нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений.