Um estudo de fase I do SB939 em pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários e leucemia

Critério de inclusão:

• Os pacientes em todas as partes do estudo devem ter verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou na recidiva.

  • Para a Parte A, os pacientes devem ter tumores sólidos recorrentes ou refratários, linfoma ou tumores do SNC (excluindo gliomas pontinos intrínsecos difusos).
  • Para a Parte B, os pacientes devem ter leucemia recorrente ou refratária.
  • Para a Parte C, os pacientes devem ter um dos seguintes diagnósticos: neuroblastoma ou meduloblastoma/tumor neuroectodérmico primitivo do SNC (PNET).

Estado da doença

• Pacientes com tumores sólidos devem ter doença mensurável ou avaliável (definida por uma cintilografia nuclear positiva, como cintilografia óssea ou cintilografia com metaiodobenzilguanidina (MIBG). Apenas para a parte C, no caso de neuroblastoma, se uma lesão for isolada e/ou previamente irradiada e estável, será necessária uma biópsia comprovadamente positiva para ser elegível.
• Pacientes com leucemia refratária ou recidivante devem ter mais de 25% de blastos na medula óssea (medula óssea M3); doença extramedular ativa também pode estar presente. Pacientes com doença leptomeníngea não são elegíveis.

Opções Terapêuticas:

O estado de doença atual do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável.

Terapia Sistêmica Prévia

Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos agudos da quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes da entrada no estudo, como segue:

• Pelo menos 3 semanas após a conclusão da quimioterapia mielossupressora, agentes biológicos ou outro tratamento de câncer em investigação
• Pelo menos 7 dias após o término da terapia com fator de crescimento
• Pelo menos 6 semanas de resgate de células-tronco hematopoiéticas após terapia mieloablativa
• Pacientes pós-transplante hematopoiético alogênico são elegíveis, mas não devem ter evidência de enxerto ativo contra doença do hospedeiro
• Pelo menos 2 semanas após a conclusão do XRT paliativo local (porta pequena)
• Pelo menos 3 meses devem ter se passado se irradiação total do corpo anterior, XRT cranioespinhal ou se ≥ 50% de radiação da pelve
• Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido se outra irradiação substancial da medula óssea
• Pelo menos 6 semanas desde a terapia anterior com MIBG Idade > 12 meses e ≤ 18 anos no momento da entrada no estudo. Performance Status: Karnofsky ≥ 60% para pacientes > 10 anos; Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 10 anos.

Para Pacientes com Tumores Sólidos (Partes A e C):

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10 (potência de 9)/L
• Plaquetas ≥100 x 10 (potência de 9)/L
• Hemoglobina ≥ 80 g/L

Para pacientes com leucemia (parte B apenas)

• Sem contagem mínima absoluta de neutrófilos
• Contagem de plaquetas ≥ 20 x 10 (potência de 9)/L (pode receber transfusão)
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (pode receber transfusão)
• creatinina sérica ≤ 1. 5 x limite superior do normal para idade ou
• TFG medida ≥ 70 mL/min/1,73 m2
• LVEF por ECHO ou MUGA Scan dentro dos limites institucionais normais

• QTc ≤ 450 mseg

  • AST e ALT ≤ 5,0 x limite superior normal para a idade
  • bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior normal para a idade

Critérios Adicionais para a Parte C do Estudo

• Toxicidade cutânea (excluindo alopecia) ≤ Grau 1
• Triglicerídeos séricos (jejum) < 3,4 mmol/L
• Tira reagente de urina negativa para proteína OU < 1000 mg de proteína/coleta de urina de 24 horas
• Sem evidência de hematúria macroscópica

O consentimento do paciente ou responsável deve ser obtido em todos os pacientes de acordo com os requisitos locais do Comitê de Experimentação Humana Institucional e/ou Universitária.

Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante.

Tratamento protocolado a ser iniciado em até cinco dias úteis a partir do registro do paciente.

Critério de exclusão:

• Exclusões Cardíacas. Pacientes com arritmia cardíaca patológica que requerem tratamento ativo. Pacientes com história de arritmia devem ter > 12 meses desde o último tratamento sem recorrência da arritmia no intervalo.
• Incapacidade de tomar medicação oral. Os pacientes devem ser capazes de tomar medicação oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais (p. obstrução intestinal ou ressecção gástrica prévia) que levariam à absorção inadequada do SB939.
• Infecções conhecidas por HIV, hepatite B ou hepatite C.
• Tratamento atual com agentes com risco conhecido de Torsades de Pointes http://torsades.org (lista nº 1).
• Neuropatia periférica pré-existente ≥ grau 3.
• Não há informações disponíveis sobre toxicidades humanas fetais ou teratogênicas relacionadas ao SB939. O ácido 13-cis-retinóico é conhecido por ser teratogênico. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas após a menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado com um método contraceptivo eficaz. Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo devido aos potenciais eventos adversos fetais e teratogênicos.