Een fase I-studie van SB939 bij pediatrische patiënten met refractaire vaste tumoren en leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten in alle delen van het onderzoek moeten histologische verificatie van maligniteit hebben bij de oorspronkelijke diagnose of terugval.

  • Voor deel A moeten patiënten recidiverende of refractaire solide tumoren, lymfomen of CZS-tumoren hebben (exclusief diffuus intrinsiek ponsglioom).
  • Voor deel B moeten patiënten recidiverende of refractaire leukemie hebben.
  • Voor Deel C moeten patiënten een van de volgende diagnoses hebben: neuroblastoom of medulloblastoom / CNS primitieve neuroectodermale tumor (PNET).

Ziektestatus

• Patiënten met solide tumoren moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben (gedefinieerd door een positieve nucleaire scan zoals botscan of metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan. Alleen voor deel C, in het geval van neuroblastoom, als een laesie geïsoleerd en/of eerder bestraald en stabiel is, is een bewezen positieve biopsie vereist om in aanmerking te komen.
• Patiënten met refractaire of recidiverende leukemie moeten meer dan 25% blasten in het beenmerg hebben (M3-beenmerg); actieve extramedullaire ziekte kan ook aanwezig zijn. Patiënten met leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking.

Therapeutische opties:

De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.

Eerdere systemische therapie

Patiënten moeten hersteld zijn van de acute effecten van eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en wel als volgt:

• Ten minste 3 weken na voltooiing van myelosuppressieve chemotherapie, biologische middelen of andere experimentele kankerbehandeling
• Minstens 7 dagen na voltooiing van de therapie met een groeifactor
• Minstens 6 weken na redding van hematopoëtische stamcellen na myeloablatieve therapie
• Post-allogene hematopoëtische transplantatiepatiënten komen in aanmerking, maar mogen geen bewijs hebben van actieve graft-versus-hostziekte
• Minstens 2 weken na voltooiing van lokale palliatieve XRT (kleine poort)
• Ten minste 3 maanden moeten zijn verstreken als eerdere totale lichaamsbestraling, craniospinale XRT of als ≥ 50% bestraling van het bekken
• Bij andere substantiële beenmergbestraling moeten minimaal 6 weken zijn verstreken
• Ten minste 6 weken na eerdere MIBG-therapie Leeftijd > 12 maanden en ≤ 18 jaar op het moment van aanvang van de studie. Prestatiestatus: Karnofsky ≥ 60% voor patiënten > 10 jaar; Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 10 jaar.

Voor patiënten met solide tumoren (deel A en C):

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10 (macht van 9)/L
• Bloedplaatjes ≥100 x 10 (macht van 9)/L
• Hemoglobine ≥ 80 g/L

Voor patiënten met leukemie (alleen deel B)

• Geen minimum absoluut aantal neutrofielen
• Aantal bloedplaatjes ≥ 20 x 10 (macht van 9)/L (kan transfusie krijgen)
• Hemoglobine ≥ 80 g/L (kan een transfusie krijgen)
• serumcreatinine ≤ 1. 5 x bovengrens van normaal voor leeftijd of
• gemeten GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
• LVEF door ECHO of MUGA Scan binnen normale institutionele grenzen

• QTc ≤ 450 msec

  • ASAT en ALAT ≤ 5,0 x bovengrens normaal voor leeftijd
  • bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal voor leeftijd

Aanvullende criteria voor deel C van het onderzoek

• Huidtoxiciteit (exclusief alopecia) ≤ Graad 1
• Serumtriglyceriden (nuchter) < 3,4 mmol/L
• Negatieve urinepeilstok voor eiwit OF < 1000 mg eiwit/24 uur urineverzameling
• Geen bewijs van grove hematurie

Voor alle patiënten moet toestemming van de patiënt of voogd worden verkregen volgens de vereisten van de lokale institutionele en/of universitaire commissie voor menselijke experimenten.

Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd.

Protocolbehandeling start binnen vijf werkdagen na aanmelding patiënt.

Uitsluitingscriteria:

• Cardiale uitsluitingen. Patiënten met een pathologische hartritmestoornis die een actieve behandeling behoeft. Patiënten met een voorgeschiedenis van aritmie moeten meer dan 12 maanden geleden zijn sinds de laatste behandeling zonder herhaling van aritmie in het interval.
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen. Patiënten moeten orale medicatie kunnen innemen en geen gastro-intestinale afwijkingen hebben (bijv. darmobstructie of eerdere maagresectie), wat zou leiden tot onvoldoende absorptie van SB939.
• Bekende hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infecties.
• Huidige behandeling met middelen met een bekend risico op Torsades de Pointes http://torsades.org (lijst #1).
• Reeds bestaande perifere neuropathie ≥ graad 3.
• Er is geen informatie beschikbaar over menselijke foetale of teratogene toxiciteit gerelateerd aan SB939. Van 13-cis-retinoïnezuur is bekend dat het teratogeen is. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze hebben ingestemd met een effectieve anticonceptiemethode. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen zullen niet deelnemen aan deze studie vanwege de mogelijke foetale en teratogene bijwerkingen.