Un estudio de fase I de SB939 en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios y leucemia

Criterios de inclusión:

• Los pacientes en todas las partes del estudio deben tener verificación histológica de malignidad ya sea en el diagnóstico original o en la recaída.

  • Para la Parte A, los pacientes deben tener tumores sólidos recurrentes o refractarios, linfoma o tumores del SNC (excluyendo gliomas pontinos intrínsecos difusos).
  • Para la Parte B, los pacientes deben tener leucemia recurrente o refractaria.
  • Para la Parte C, los pacientes deben tener uno de los siguientes diagnósticos: neuroblastoma o meduloblastoma/tumor neuroectodérmico primitivo del SNC (PNET).

Estado de la enfermedad

• Los pacientes con tumores sólidos deben tener una enfermedad medible o evaluable (definida por una gammagrafía nuclear positiva, como una gammagrafía ósea o una gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG). Solo para la parte C, en el caso de neuroblastoma, si una lesión es aislada y/o previamente irradiada y estable, se requerirá una biopsia positiva comprobada para ser elegible.
• Los pacientes con leucemia refractaria o recidivante deben tener más del 25 % de blastos en la médula ósea (médula ósea M3); también puede haber enfermedad extramedular activa. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea no son elegibles.

Opciones terapéuticas:

El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el que no exista una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.

Terapia Sistémica Previa

Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos agudos de la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas antes del ingreso al estudio de la siguiente manera:

• Al menos 3 semanas desde la finalización de la quimioterapia mielosupresora, agentes biológicos u otro tratamiento contra el cáncer en investigación
• Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento
• Al menos 6 semanas desde el rescate de células madre hematopoyéticas después de la terapia mieloablativa
• Los pacientes con trasplante hematopoyético post alogénico son elegibles, pero no deben tener evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped.
• Al menos 2 semanas desde la finalización del XRT paliativo local (puerto pequeño)
• Deben haber transcurrido al menos 3 meses si la irradiación corporal total previa, XRT craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de la pelvis
• Deben haber transcurrido al menos 6 semanas si se ha realizado otra irradiación sustancial de la médula ósea.
• Al menos 6 semanas desde el tratamiento previo con MIBG Edad > 12 meses y ≤ 18 años en el momento del ingreso al estudio. Estado funcional: Karnofsky ≥ 60 % para pacientes > 10 años; Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 10 años.

Para pacientes con tumores sólidos (partes A y C):

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10 (potencia de 9)/L
• Plaquetas ≥100 x 10 (potencia de 9)/L
• Hemoglobina ≥ 80 g/L

Para pacientes con leucemia (solo Parte B)

• Sin recuento absoluto mínimo de neutrófilos
• Recuento de plaquetas ≥ 20 x 10 (potencia de 9)/L (puede recibir transfusión)
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (puede recibir transfusión)
• creatinina sérica ≤ 1. 5 veces el límite superior normal para la edad o
• FG medido ≥ 70 ml/min/1,73 m2
• LVEF por ECHO o MUGA Scan dentro de los límites institucionales normales

• QTc ≤ 450 ms

  • AST y ALT ≤ 5,0 x límite superior normal para la edad
  • bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad

Criterios adicionales para la Parte C del estudio

• Toxicidad cutánea (excluida la alopecia) ≤ Grado 1
• Triglicéridos séricos (en ayunas) < 3,4 mmol/L
• Tira reactiva de orina negativa para proteína O < 1000 mg de proteína/recolección de orina de 24 horas
• Sin evidencia de hematuria macroscópica

Se debe obtener el consentimiento del paciente o tutor en todos los pacientes de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local.

Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante.

El protocolo de tratamiento debe comenzar dentro de los cinco días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Exclusiones cardíacas. Pacientes con arritmia cardíaca patológica que requieran tratamiento activo. Los pacientes con antecedentes de arritmia deben tener > 12 meses desde el último tratamiento sin recurrencia de la arritmia en el intervalo.
• Incapacidad para tomar medicamentos orales. Los pacientes deben poder tomar medicamentos por vía oral y no tener anomalías gastrointestinales (p. obstrucción intestinal o resección gástrica previa) que conduciría a una absorción inadecuada de SB939.
• Infecciones conocidas por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
• Tratamiento actual con agentes con riesgo conocido de Torsades de Pointes http://torsades.org (lista #1).
• Neuropatía periférica preexistente ≥ grado 3.
• No hay información disponible sobre toxicidad fetal humana o teratogénica relacionada con SB939. Se sabe que el ácido 13-cis-retinoico es teratogénico. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas que son posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los posibles efectos adversos fetales y teratogénicos.