Eine Phase-I-Studie zu SB939 bei pädiatrischen Patienten mit refraktären soliden Tumoren und Leukämie

Einschlusskriterien:

• Bei Patienten in allen Teilen der Studie muss entweder bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität vorliegen.

  • Für Teil A müssen die Patienten rezidivierende oder refraktäre solide Tumore, Lymphome oder ZNS-Tumoren haben (ausgenommen diffuse intrinsische Pontin-Gliome).
  • Für Teil B müssen die Patienten rezidivierende oder refraktäre Leukämie haben.
  • Für Teil C müssen die Patienten eine der folgenden Diagnosen haben: Neuroblastom oder Medulloblastom / primitiver neuroektodermaler Tumor des ZNS (PNET).

Krankheitsstatus

• Patienten mit soliden Tumoren müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben (definiert durch einen positiven Nuklearscan wie Knochenscan oder Metaiodbenzylguanidin (MIBG)-Scan). Nur für Teil C, im Falle eines Neuroblastoms, wenn eine Läsion isoliert und/oder zuvor bestrahlt und stabil ist, ist eine nachweislich positive Biopsie erforderlich, um förderfähig zu sein.
• Patienten mit refraktärer oder rezidivierter Leukämie müssen mehr als 25 % Blasten im Knochenmark (M3-Knochenmark) aufweisen; Es kann auch eine aktive extramedulläre Erkrankung vorliegen. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.

Therapeutische Möglichkeiten:

Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.

Vorherige systemische Therapie

Die Patienten müssen sich vor Studieneintritt wie folgt von den akuten Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erholt haben:

• Mindestens 3 Wochen nach Abschluss der myelosuppressiven Chemotherapie, biologischen Wirkstoffen oder einer anderen Krebsbehandlung in der Prüfphase
• Mindestens 7 Tage nach Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor
• Mindestens 6 Wochen nach der Rettung hämatopoetischer Stammzellen nach myeloablativer Therapie
• Patienten nach allogener hämatopoetischer Transplantation sind geeignet, dürfen jedoch keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen
• Mindestens 2 Wochen nach Abschluss der lokalen palliativen XRT (kleiner Port)
• Mindestens 3 Monate müssen vergangen sein, wenn eine vorangegangene Ganzkörperbestrahlung, kraniospinale XRT oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens durchgeführt wurde
• Bei einer anderen erheblichen Knochenmarkbestrahlung müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein
• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger MIBG-Therapie Alter > 12 Monate und ≤ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts. Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 60 % für Patienten > 10 Jahre; Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 10 Jahre.

Für Patienten mit soliden Tumoren (Teile A und C):

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10 (9er-Potenz)/l
• Blutplättchen ≥100 x 10 (9er-Potenz)/l
• Hämoglobin ≥ 80 g/L

Für Patienten mit Leukämie (nur Teil B)

• Keine minimale absolute Neutrophilenzahl
• Thrombozytenzahl ≥ 20 x 10 (9er-Potenz)/l (kann transfundiert werden)
• Hämoglobin ≥ 80 g/L (kann transfundiert werden)
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x altersbedingte Obergrenze oder
• gemessene GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
• LVEF durch ECHO oder MUGA Scan innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

• QTc ≤ 450 ms

  • AST und ALT ≤ 5,0 x Obergrenze für das Alter
  • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze für das Alter

Zusätzliche Kriterien für Teil C der Studie

• Hauttoxizität (außer Alopezie) ≤ Grad 1
• Serumtriglyceride (nüchtern) < 3,4 mmol/l
• Negativer Urinteststreifen für Protein ODER < 1000 mg Protein/24-Stunden-Urinsammlung
• Kein Hinweis auf grobe Hämaturie

Bei allen Patienten muss die Zustimmung des Patienten oder Erziehungsberechtigten gemäß den Anforderungen des örtlichen Institutions- und/oder Universitätskomitees für Humanexperimente eingeholt werden.

Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden.

Beginn der Protokollbehandlung innerhalb von fünf Arbeitstagen nach Patientenregistrierung.

Ausschlusskriterien:

• Herzausschlüsse. Patienten mit einer pathologischen Herzrhythmusstörung, die einer aktiven Behandlung bedarf. Patienten mit Arrhythmie in der Anamnese müssen > 12 Monate seit der letzten Behandlung zurückliegen, ohne dass die Arrhythmie im Intervall erneut aufgetreten ist.
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen. Die Patienten müssen in der Lage sein, Medikamente oral einzunehmen und keine gastrointestinalen Anomalien (z. Darmverschluss oder frühere Magenresektion), was zu einer unzureichenden Resorption von SB939 führen würde.
• Bekannte HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen.
• Aktuelle Behandlung mit Mitteln mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes http://torsades.org (Liste Nr. 1).
• Vorbestehende periphere Neuropathie ≥ Grad 3.
• Es liegen keine Informationen zu humanen fötalen oder teratogenen Toxizitäten im Zusammenhang mit SB939 vor. 13-cis-Retinsäure ist bekanntermaßen teratogen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt. Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund möglicher fötaler und teratogener Nebenwirkungen nicht in diese Studie aufgenommen.