Ny behandling for koronararteriesykdom

Behandling av kardiovaskulære sykdommer (CVD) er et stort helseproblem over hele ordet, og spesielt i USA. Faktisk er disse livstruende lidelsene en viktig årsak til akuttmedisinsk behandling og sykehusinnleggelse i USA, og ifølge National Center for Health Statistics (NCHS) var det omtrent 1 565 000 sykehusinnleggelser for primær eller sekundær diagnose av et akutt koronarsyndrom ( ACS), 669 000 for ustabil angina (UA) og 896 000 for hjerteinfarkt (MI). I 2003 rapporterte NCHS 4 497 000 besøk til akuttmottak for primær diagnose av CVD, hvor gjennomsnittsalderen for en person som har et første hjerteinfarkt er beregnet til 65,8 år for menn og 70,4 år for kvinner.

Ytterligere studier levert av Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update, fra American Heart Association, rapporterte at anslagsvis 79 400 000 amerikanske voksne (1 av 3) har 1 eller flere typer CVD. Av disse er 37 500 000 anslått til å være 65 år eller eldre. Som en separat diagnose utgjør høyt blodtrykk eller hypertensjon omtrent 72 000 000 av pasientene (definert som systolisk trykk 140 mm Hg eller høyere og/eller diastolisk trykk 90 mm Hg eller høyere, som tar antihypertensiva), koronar hjertesykdom (CHD) ) for ca. 15 800 000 pasienter, hjerteinfarkt for ca. 7 900 000 pasienter og angina pectoris (brystsmerter sekundært til iskemisk hjertesykdom) for ca. 8 900 000 pasienter.

Selv om behandlingen av angina (brystsmerter sekundært til iskemisk hjertesykdom og et av de vanligste og tidligste symptomene på koronarsykdom) kan spores så langt som til 1880-tallet, representerer det fortsatt et medisinsk uløst problem. Spesielt behandling av angina, så vel som assosierte tilstander som ACS, UA og MI, involverer et stort antall livsstilsendringsanbefalinger, kostholdsråd, medikamenter, koronararterieintervensjon eller koronar bypass-kirurgi med sikte på å forbedre symptomene, pasienters livskvalitet, og til og med primær eller sekundær forebygging av CVD. Dessverre, til tross for et århundre med medisinske fremskritt og epidemiologiske studier, forblir dagens tilnærming til CVD og koronararteriesykdom kompleks, og til tider frustrerende.

Blant noen av forslagene for å bekjempe CVD, har inkludert den enkle "polypillen" (aspirin + statin + 3 blodtrykkssenkende midler i halv dose, og folsyre) som en strategi for å redusere CVD med mer enn 80 % forblir foreløpig uløst, regresjon av koronar aterosklerose ved bruk av Simvastatin og intravaskulær ultralydstudie ble fastslått å være upraktisk. Det gjenstår å fastslå om disse endringene vil føre til meningsfulle reduksjoner i kliniske hendelser, eller om nye antitrombotiske midler for disse CVD-pasientene kan gi en adekvat løsning. Imidlertid gjenstår den overordnede beslutningen med tanke på de påståtte suksessene til dags dato om disse resultatene i høyt utvalgte pasientpopulasjoner kan matches med den virkelige behandlingen av akutte koronare syndromer.

I en fersk studie kalt COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) utført i 50 sykehussentre over hele USA og Canada viste at optimal medikamentell behandling med perkutan koronar intervensjon (PCI) for stabil koronarsykdom, ikke var mer. effektiv enn optimal medisinsk behandling alene for å forhindre kardiovaskulære hendelser, sykehusinnleggelse eller død, noe som tyder på at medikamenter, kirurgiske prosedyrer eller begge deler ikke var en statistisk effektiv løsning for CHD.

I mer enn et århundre har hemodynamiske mekanismer som involverer koblet vev O2/CO2-gassutveksling og ion-H/K-transport av hemoglobin (Hb) i røde blodlegemer (RBC) vært godt kjent for det vitenskapelige miljøet, og har blitt kalt så -kalt Bohr/Haldane-effekt. Data til dags dato har vist at RBC har en rekke kritiske roller for å opprettholde normal vaskulær funksjon, blodstrøm, oksygenering av vev og syre-base-regulering. Disse kritiske rollene, inkludert nitrogen oksygen (NO) transport, NO syntetase uttrykk, blodplateaggregering, vaskulær reologi og endotelfunksjon, har vært gjenstand for omfattende studier av mange etterforskere. Dessverre, og til tross for slike mange integrerte funksjoner for å opprettholde oksygenering av vev i helse- og sykdomstilstander, har rollen til RBC aldri vært av interesse i den terapeutiske tilnærmingen til pasienter med CHD, spesielt den iskemiske tilstanden ACS, UA eller MI.

I denne sammenheng førte bevisene fra laboratoriet vårt om at erytrocytter har en kritisk rolle i kroppens K-homeostase, sammen med funnet av en arvelig defekt i erytrocytt-K-opptaket hos hypertensive og 46 % av deres normotensive (ungdom, unge voksne) avkom. oss for å vurdere om et defekt K-opptak kan svekke reguleringen av H/K-utveksling og oksygentilførsel i CAD. Siden den gang har en patentsøknad som er innlevert i USPTO og et enkelt medisinsk utstyr for intracellulær K-måling i røde blodlegemer med miniatyr K- og Na-ione-selektiv elektrode blitt foreslått i samarbeid med University of Michigan.

Selv om mange legemidler ble testet for å forbedre eller korrigere den defekte røde celle K-transporten, var den mest lovende forbindelsen 3,5-diamino-6-klor-N-[diaminometylen]pyrazinkarboksamiddihydratderivatet, amiloridhydroklorid nylig publisert som en ny medikamentpatentsøknad.

Legemidlet som opprinnelig ble testet hos hypertensive personer med lavt RBC K-opptak, uavhengig av celle-Na-innhold, diettinntak eller medikamenter, ble en effektiv og forutsigbar metode for å forbedre RBC K-homeostase som er kritisk relatert til andre røde cellefunksjoner, for eksempel pH-reguleringen og oksygentilførsel. Enda viktigere, observasjonen av at reversering av det unormale RBC K-innholdet var assosiert med en nedgang og bedre kontroll av BP, fastende plasmaglukose og regresjon av ST-T-endring relatert til LVH eller CHD, førte til at vi evaluerte rollen til RBC i mekanismen for H/K-utveksling, oksygenering av vev i helse- og sykdomstilstander.

Denne kliniske studien vil ta for seg effekten av Amiloride i RBC K-opptak, og følgelig den samtidige vevs-H/K- og O2/CO2-utvekslingen, dens terapeutiske effekt på BP-kontroll og mulig forbedring på angina, Duke Treadmill Score og ST-T-endring av LVH eller CAD.

BEHANDLINGSMÅTER

Hver pasient vil bli prospektivt evaluert for å vurdere effekten av Amiloride på reversering av angina og EKG-endringer av iskemi i CAD. Etter skriftlig samtykke vil forsøkspersonen gå inn i den dobbeltblinde prøven av Amiloride Vs Placebo sammen med den optimale behandlingen for angina og CHD. Amilorid (5 til 10 mg) vil bli gitt daglig, før frokost, mens annen medisin mot angina, og assosierte sykdommer som hypertensjon eller diabetes, ble videreført. Hver pasient vil bli klinisk evaluert for angina, dyspné eller arytmier etter 1 uke, 1, 3, 6 måneder. Seriell EKG, iontransportstudier, BIA, ikke-invasiv hemodynamisk og klinisk biokjemi vil bli oppnådd ved 1, 3, 6 måneders oppfølgingsperiode. Ekkokardiogrammer ble oppnådd basal og 6-måneders periode. I denne studien vil hvert individ med plasmaionisert kalsium (≤1,0 mmol/l) få 1 g Ca-glukonolaktat til nivået var ≥1,0 ​​mmol/l.

Etter den første 3-måneders studien vil pasienter med reversjon av angina og bedring av EKG-avvik av iskemi ha lave doser amilorid (5 til 7,5 mg), mens nitrater, B-blokkere eller kalsiumkanalblokkere vil bli gradvis seponert, hvis ikke tegn på angina oppstod, og hvis ingen ny utviklet ingen EKG ST-T-endring av iskemi. Derfor vil amilorid med/uten aspirin, statiner og medisiner for hypertensjon eller diabetes være den etablerte behandlingen frem til slutten av forsøket.