冠動脈疾患の新規治療法

心血管疾患 (CVD) の治療は、全世界、特に米国における主要な医療問題です。 実際、これらの生命を脅かす障害は、米国における救急医療と入院の主な原因であり、国立健康統計センター (NCHS) によると、急性冠症候群の一次診断または二次診断のために、約 1,565,000 件の入院がありました ( ACS)、不安定狭心症 (UA) では 669,000、心筋梗塞 (MI) では 896,000 です。 2003 年に NCHS は、CVD の一次診断のために 4,497,000 回の救急部門への訪問を報告しました。最初の心臓発作を起こした人の平均年齢は、男性で 65.8 歳、女性で 70.4 歳と計算されます。

米国心臓協会の Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update によって提供されたさらなる研究では、推定 79,400,000 人のアメリカ人成人 (3 人に 1 人) が 1 種類以上の CVD を患っていると報告されています。 これらのうち、37,500,000 人が 65 歳以上であると推定されています。 別の診断として、高血圧または高血圧は、約 72,000,000 人の患者 (収縮期血圧 140 mm Hg 以上および/または拡張期血圧 90 mm Hg 以上と定義され、降圧薬を服用している)、冠動脈疾患 (CHD) を占めています。 ) 約 15,800,000 人の患者、約 7,900,000 人の患者の心筋梗塞、および約 8,900,000 人の患者の狭心症 (虚血性心疾患に続発する胸痛)。

狭心症 (虚血性心疾患に続発する胸痛であり、冠動脈疾患の最も一般的で初期の症状の 1 つ) の治療は 1880 年代まで追跡できますが、依然として医学的に未解決の問題です。 実際、特に狭心症の治療には、ACS、UA、および MI などの関連する状態と同様に、症状の改善を目的とした多数のライフスタイルの変更の推奨事項、食事のアドバイス、薬、冠動脈インターベンション、または冠動脈バイパス手術が含まれます。患者の生活の質、さらには CVD の一次または二次予防。 残念ながら、1 世紀にわたる医学の進歩と疫学研究にもかかわらず、現在の CVD と冠動脈疾患へのアプローチは依然として複雑であり、時には苛立たしいものです。

CVD と闘うためのいくつかの提案の中で、CVD を 80% 以上減らすための戦略として単一の「ポリピル」(アスピリン + スタチン + 半量の 3 つの血圧降下剤、および葉酸) が含まれています。シンバスタチンと血管内超音波検査を使用した冠動脈アテローム性動脈硬化の研究は、実用的ではないと判断されました。 これらの変更が臨床イベントの有意な減少につながるかどうか、またはこれらの CVD 患者に対する新しい抗血栓薬が適切な解決策を提供できるかどうかは、まだ決定されていません。 しかし、これまでの成功とされるものを考慮した包括的な決定は、高度に選択された患者集団におけるこれらの結果が急性冠症候群の実際の治療に適合できるかどうかにとどまります。

米国とカナダの 50 の病院センターで実施された COURAGE 試験 (血行再建術と積極的な薬物評価を利用した臨床結果) と呼ばれる最近の研究では、安定した冠動脈疾患に対する経皮的冠動脈インターベンション (PCI) による最適な薬物治療は、それ以上のものではないことが示されました。心血管イベント、入院または死亡を防ぐために、最適な医学療法単独よりも効果的であり、薬物、外科的処置、またはその両方がCHDの統計的に有効な解決策ではなかったことを示唆しています.

1 世紀以上にわたり、結合組織 O2/CO2 ガス交換と、赤血球 (RBC) 内のヘモグロビン (Hb) によるイオン H/K 輸送を含む血行力学的メカニズムは、科学界によく知られており、そのように呼ばれてきました。 -Bohr/Haldane 効果と呼ばれます。 現在までのデータは、RBC が正常な血管機能、血流、組織の酸素化、および酸塩基調節の維持において多くの重要な役割を果たしていることを示しています。 一酸化窒素 (NO) 輸送、NO 合成酵素発現、血小板凝集、血管レオロジー、内皮機能などのこれらの重要な役割は、多くの研究者による広範な研究の対象となっています。 残念なことに、健康状態や病気の状態で組織の酸素化を維持するためのこのような複数の統合された機能にもかかわらず、RBC の役割は、CHD 患者、特に ACS、UA、または MI の虚血状態の患者の治療アプローチにおいて関心が持たれることはありませんでした。

これに関連して、赤血球が体のKホメオスタシスに重要な役割を果たしているという私たちの研究室からの証拠は、高血圧患者の赤血球K取り込みの遺伝的欠陥の発見とともに、正常血圧（青年、若年成人）の子孫の46％を導きました。 K 取り込みの欠陥が H / K 交換の調節と CAD での酸素送達を損なう可能性があるかどうかを評価します。 それ以来、米国特許商標庁に出願された特許出願と、小型の K および Na イオン選択電極による赤血球の細胞内 K 測定のための簡単な医療機器が、ミシガン大学と共同で提案されました。

赤血球の K 輸送の欠陥を改善または修正するために多くの薬物がテストされましたが、最も有望な化合物は 3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-[ジアミノメチレン]ピラジンカルボキサミド二水和物誘導体であるアミロリド塩酸塩で、最近新しい薬として発表されました。薬の特許出願。

細胞のNa含有量、食事摂取量、または薬物とは無関係に、RBC Kの取り込みが低い高血圧患者で最初にテストされた薬は、pH調節などの他の赤血球機能に決定的に関連するRBC Kの恒常性を改善するための効果的で予測可能な方法になりましたそして酸素供給。 さらに重要なことに、異常な RBC K 含有量の逆転が、BP の低下とより良い制御、空腹時血漿グルコース、および LVH または CHD に関連する ST-T 変化の退縮と関連しているという観察により、我々は RBC の役割を評価することになった。 H / K交換のメカニズム、健康および疾患状態における組織の酸素化。

この臨床試験は、RBC K 取り込みにおけるアミロライドの効果、およびその結果としての組織 H/K および O2/CO2 交換、BP コントロールに対するその治療効果、狭心症、デューク トレッドミル スコア、および ST-T 変化の改善の可能性に対処します。 LVHまたはCAD。

治療方法

各患者は、狭心症の回復およびCADにおける虚血のECG変化に対するアミロリドの効果を評価するために、前向きに評価される。 書面による同意の後、被験者は、狭心症およびCHDの最適な治療法とともに、アミロリド対プラセボの二重盲検試験に参加します。 アミロリド（5～10mg）は朝食前に毎日投与され、狭心症や高血圧や糖尿病などの関連疾患のための他の薬は継続されました. 各患者は、狭心症、呼吸困難、または不整脈について1週間、1、3、6か月の期間で臨床的に評価されます。 シリアルECG、イオン輸送研究、BIA、非侵襲的血行動態および臨床生化学は、1、3、6か月のフォローアップ期間で取得されます。 心エコー図は、基礎および6ヶ月の期間で取得されました。 この試験では、血漿イオン化カルシウム (≤1.0 mmol/l) を有する各被験者は、レベルが ≥1.0 mmol/l になるまで、1g のグルコノ乳酸カルシウムを受け取ります。

最初の 3 か月の試験の後、狭心症が回復し、虚血の ECG 異常が改善した患者には、低用量のアミロリド (5 ～ 7.5 mg) を投与します。狭心症の証拠が発生し、虚血の新しいECG ST-T変化が発生しなければ。 したがって、試験終了までは、アスピリン、スタチン、および高血圧または糖尿病の治療薬を併用する/併用しないアミロライドが確立された治療法となります。