Neuartige Behandlung der koronaren Herzkrankheit

Die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ist weltweit und insbesondere in den Vereinigten Staaten ein großes Gesundheitsproblem. Tatsächlich sind diese lebensbedrohlichen Erkrankungen eine der Hauptursachen für medizinische Notfallversorgung und Krankenhauseinweisungen in den Vereinigten Staaten, und laut dem National Center for Health Statistics (NCHS) gab es ungefähr 1.565.000 Krankenhauseinweisungen wegen primärer oder sekundärer Diagnose eines akuten Koronarsyndroms ( ACS), 669.000 für instabile Angina pectoris (UA) und 896.000 für Myokardinfarkt (MI). Im Jahr 2003 meldete NCHS 4.497.000 Besuche in Notaufnahmen zur Erstdiagnose von CVD, wobei das Durchschnittsalter einer Person mit einem ersten Herzinfarkt auf 65,8 Jahre für Männer und 70,4 Jahre für Frauen berechnet wird.

Weitere Studien, die vom Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update der American Heart Association bereitgestellt wurden, berichteten, dass schätzungsweise 79.400.000 amerikanische Erwachsene (1 von 3) eine oder mehrere Arten von CVD haben. Davon sind schätzungsweise 37 500 000 65 Jahre oder älter. Etwa 72 000 000 Patienten (definiert als systolischer Druck von 140 mm Hg oder mehr und/oder diastolischer Druck von 90 mm Hg oder mehr, die blutdrucksenkende Medikamente einnehmen) sind Bluthochdruck oder Hypertonie als separate Diagnose, koronare Herzkrankheit (KHK). ) bei etwa 15 800 000 Patienten, Myokardinfarkt bei etwa 7 900 000 Patienten und Angina pectoris (Brustschmerzen infolge einer ischämischen Herzkrankheit) bei etwa 8 900 000 Patienten.

Obwohl die Behandlung von Angina (Brustschmerz als Folge einer ischämischen Herzkrankheit und eines der häufigsten und frühen Symptome einer koronaren Herzkrankheit) bis in die 1880er Jahre zurückverfolgt werden kann, stellt sie immer noch ein medizinisch ungelöstes Problem dar. Tatsächlich umfasst die Behandlung insbesondere von Angina pectoris sowie der damit verbundenen Erkrankungen wie ACS, UA und MI eine große Anzahl von Empfehlungen zur Änderung des Lebensstils, diätetische Ratschläge, Medikamente, Koronararterieneingriffe oder koronare Bypassoperationen, die darauf abzielen, die Symptome zu verbessern. Lebensqualität der Patienten und sogar Primär- oder Sekundärprävention der CVD. Trotz hundertjähriger medizinischer Fortschritte und epidemiologischer Studien bleibt der derzeitige Ansatz für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und koronare Herzkrankheiten leider immer noch komplex und manchmal frustrierend.

Einige der Vorschläge zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben die einzelne „Polypille“ (Aspirin + Statin + 3 blutdrucksenkende Mittel in halber Dosis und Folsäure) als Strategie zur Reduzierung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen um mehr als 80 % enthalten, bleibt derzeit ungelöst, Rückschritt der koronaren Arteriosklerose unter Verwendung von Simvastatin und einer intravaskulären Ultraschallstudie wurde als unpraktisch befunden. Es bleibt abzuwarten, ob diese Änderungen zu einer signifikanten Reduzierung klinischer Ereignisse führen oder ob neue Antithrombotika für diese CVD-Patienten eine angemessene Lösung darstellen können. Die übergeordnete Feststellung angesichts der vermeintlichen bisherigen Erfolge bleibt jedoch, ob diese Ergebnisse in hochselektierten Patientenpopulationen mit der realen Behandlung akuter Koronarsyndrome abgeglichen werden können.

In einer kürzlich durchgeführten Studie namens COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), die in 50 Krankenhauszentren in den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführt wurde, zeigte sich, dass eine optimale medikamentöse Behandlung mit perkutanen Koronarinterventionen (PCI) bei stabiler koronarer Herzkrankheit nicht mehr möglich war effektiver als eine optimale medizinische Therapie allein zur Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen, Krankenhauseinweisungen oder Todesfällen, was darauf hindeutet, dass Medikamente, chirurgische Eingriffe oder beides keine statistisch wirksame Lösung für KHK darstellen.

Seit mehr als einem Jahrhundert sind hämodynamische Mechanismen, die den gekoppelten Gewebe-O2/CO2-Gasaustausch und den Ionen-H/K-Transport durch Hämoglobin (Hb) in roten Blutkörperchen (RBC) umfassen, der wissenschaftlichen Gemeinschaft gut bekannt und wurden so bezeichnet -Bohr/Haldane-Effekt genannt. Bisherige Daten haben gezeigt, dass die roten Blutkörperchen eine Reihe entscheidender Rollen bei der Aufrechterhaltung der normalen Gefäßfunktion, des Blutflusses, der Sauerstoffversorgung des Gewebes und der Säure-Basen-Regulierung spielen. Diese kritischen Rollen, einschließlich des Transports von Stickstoffsauerstoff (NO), der NO-Synthetase-Expression, der Blutplättchenaggregation, der Gefäßrheologie und der Endothelfunktion, waren Gegenstand umfangreicher Studien vieler Forscher. Unglücklicherweise und trotz solcher multipler integrierter Funktionen zur Aufrechterhaltung der Gewebeoxygenierung in Gesundheits- und Krankheitszuständen war die Rolle von RBC im therapeutischen Ansatz von Patienten mit CHD, insbesondere dem ischämischen Zustand von ACS, UA oder MI, nie von Interesse.

In diesem Zusammenhang führte der Nachweis aus unserem Labor, dass Erythrozyten eine entscheidende Rolle bei der Körper-K-Homöostase spielen, zusammen mit der Feststellung eines erblichen Defekts in der Erythrozyten-K-Aufnahme bei Hypertonikern und 46 % ihrer normotensiven (Jugendlichen, jungen Erwachsenen) Nachkommen uns zu beurteilen, ob eine fehlerhafte K-Aufnahme die Regulation des H/K-Austausches und der Sauerstoffabgabe bei KHK beeinträchtigen könnte. Seitdem wurde in Zusammenarbeit mit der University of Michigan eine Patentanmeldung, die beim USPTO eingereicht wurde, und ein einfaches medizinisches Gerät zur intrazellulären K-Messung in roten Blutkörperchen durch eine ionenselektive Miniaturelektrode für K und Na vorgeschlagen.

Obwohl viele Medikamente getestet wurden, um den fehlerhaften K-Transport der roten Blutkörperchen zu verbessern oder zu korrigieren, war die vielversprechendste Verbindung das 3,5-Diamino-6-chlor-N-[diaminomethylen]pyrazincarboxamid-Dihydrat-Derivat, Amilorid-Hydrochlorid, das kürzlich als neu veröffentlicht wurde Patentanmeldung für Arzneimittel.

Das ursprünglich bei Hypertonikern mit geringer RBC-K-Aufnahme getestete Medikament wurde unabhängig vom Na-Gehalt der Zellen, der Nahrungsaufnahme oder Medikamenten zu einer wirksamen und vorhersagbaren Methode zur Verbesserung der RBC-K-Homöostase, die in entscheidender Weise mit anderen Funktionen der roten Blutkörperchen wie der pH-Regulierung zusammenhängt und Sauerstoffzufuhr. Noch wichtiger ist, dass die Beobachtung, dass die Umkehrung des abnormalen RBC-K-Gehalts mit einem Rückgang und einer besseren Kontrolle des Blutdrucks, der Nüchternplasmaglukose und der Regression der ST-T-Veränderung im Zusammenhang mit LVH oder CHD verbunden war, uns dazu veranlasste, die Rolle der RBC in zu bewerten der Mechanismus des H/K-Austausches, Gewebeoxygenierung in Gesundheits- und Krankheitszuständen.

Diese klinische Studie befasst sich mit den Auswirkungen von Amilorid auf die RBC-K-Aufnahme und folglich auf den gleichzeitigen H/K- und O2/CO2-Austausch im Gewebe, seine therapeutische Wirkung auf die Blutdruckkontrolle und mögliche Verbesserungen bei Angina, dem Duke-Treadmill-Score und der ST-T-Veränderung von LVH oder CAD.

BEHANDLUNGSMETHODEN

Jeder Patient wird prospektiv untersucht, um die Auswirkungen von Amilorid auf die Reversion von Angina pectoris und EKG-Veränderungen der Ischämie bei KHK zu beurteilen. Nach schriftlicher Zustimmung nimmt der Proband an der doppelblinden Studie mit Amiloride vs. Placebo zusammen mit der optimalen Behandlung von Angina und KHK teil. Amilorid (5 bis 10 mg) wird täglich vor dem Frühstück verabreicht, während andere Medikamente gegen Angina pectoris und damit verbundene Krankheiten wie Bluthochdruck oder Diabetes weiter verabreicht werden. Jeder Patient wird nach 1 Woche, 1, 3 oder 6 Monaten klinisch auf Angina pectoris, Dyspnoe oder Arrhythmien untersucht. Serielles EKG, Ionentransportstudien, BIA, nicht-invasive hämodynamische und klinische Biochemie werden nach 1, 3, 6 Monaten Nachbeobachtungszeit erhalten. Echokardiogramme wurden basal und über einen Zeitraum von 6 Monaten erhalten. In dieser Studie erhält jede Person mit Plasma-ionisiertem Calcium (≤1,0 mmol/l) 1 g Ca-Gluconolactat, bis der Spiegel ≥1,0 ​​mmol/l beträgt.

Nach der ersten 3-monatigen Studie werden Patienten mit Reversion der Angina pectoris und Verbesserung der EKG-Anomalien der Ischämie niedrige Amilorid-Dosen (5 bis 7,5 mg) erhalten, während Nitrate, B-Blocker oder Kalziumkanalblocker schrittweise abgesetzt werden, falls nicht Anzeichen von Angina traten auf, und wenn kein neues EKG, keine ST-T-Veränderung der Ischämie entwickelt wurde. Daher wird Amilorid mit/ohne Aspirin, Statinen und Medikamenten gegen Bluthochdruck oder Diabetes bis zum Ende der Studie die etablierte Behandlung sein.