Nouveau traitement pour la maladie coronarienne

Le traitement des maladies cardiovasculaires (MCV) est un problème de santé majeur dans le monde entier, et particulièrement aux États-Unis. En fait, ces troubles potentiellement mortels sont une cause majeure de soins médicaux d'urgence et d'hospitalisation aux États-Unis, et selon le National Center for Health Statistics (NCHS), il y a eu environ 1 565 000 hospitalisations pour un diagnostic primaire ou secondaire d'un syndrome coronarien aigu ( ACS), 669 000 pour l'angor instable (UA) et 896 000 pour l'infarctus du myocarde (IM). En 2003, le NCHS a signalé 4 497 000 visites aux services d'urgence pour un diagnostic primaire de maladie cardiovasculaire, où l'âge moyen d'une personne ayant une première crise cardiaque est calculé à 65,8 ans pour les hommes et 70,4 ans pour les femmes.

D'autres études fournies par la mise à jour 2007 des statistiques sur les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux de l'American Heart Association ont rapporté qu'environ 79 400 000 adultes américains (1 sur 3) ont 1 ou plusieurs types de maladies cardiovasculaires. Parmi eux, 37 500 000 sont estimés avoir 65 ans ou plus. En tant que diagnostic distinct, l'hypertension artérielle ou l'hypertension représentent environ 72 000 000 de patients (définis comme une pression systolique de 140 mm Hg ou plus et/ou une pression diastolique de 90 mm Hg ou plus, prenant des médicaments antihypertenseurs), une maladie coronarienne (CHD ) pour environ 15 800 000 patients, l'infarctus du myocarde pour environ 7 900 000 patients et l'angine de poitrine (douleur thoracique secondaire à une cardiopathie ischémique) pour environ 8 900 000 patients.

Bien que le traitement de l'angine de poitrine (douleur thoracique secondaire à une cardiopathie ischémique et l'un des symptômes les plus courants et les plus précoces de la maladie coronarienne) remonte aux années 1880, il représente toujours un problème médical non résolu. En effet, le traitement de l'angor en particulier, ainsi que des affections associées telles que SCA, UA et IM, implique un grand nombre de recommandations de changement de mode de vie, de conseils diététiques, de médicaments, d'intervention coronarienne ou de pontage coronarien visant à améliorer les symptômes, qualité de vie des patients, voire la prévention primaire ou secondaire des MCV. Malheureusement, malgré un siècle d'avancées médicales et d'études épidémiologiques, l'approche actuelle des maladies cardiovasculaires et des maladies coronariennes reste complexe et parfois frustrante.

Parmi certaines des propositions pour lutter contre les MCV, ont inclus la « polypilule » unique (aspirine + statine + 3 hypotenseurs en demi-dose, et acide folique) comme stratégie pour réduire les MCV de plus de 80 % reste actuellement non résolue, la régression de l'athérosclérose coronarienne en utilisant la simvastatine et l'étude par ultrasons intravasculaire a été jugée peu pratique. Il reste à déterminer si ces changements se traduiront par des réductions significatives des événements cliniques, ou si de nouveaux agents antithrombotiques pour ces patients atteints de maladies cardiovasculaires peuvent fournir une solution adéquate. Cependant, la détermination primordiale au vu des prétendus succès à ce jour reste de savoir si ces résultats dans des populations de patients hautement sélectionnées peuvent être appariés au traitement dans le monde réel des syndromes coronariens aigus.

Dans une étude récente appelée COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) menée dans 50 centres hospitaliers à travers les États-Unis et le Canada a montré qu'un traitement médicamenteux optimal avec des interventions coronariennes percutanées (ICP) pour une maladie coronarienne stable n'était pas plus efficace qu'un traitement médical optimal seul pour prévenir les événements cardiovasculaires, l'hospitalisation ou le décès, ce qui suggère que les médicaments, les interventions chirurgicales ou les deux n'étaient pas une solution statistiquement efficace pour la maladie coronarienne.

Depuis plus d'un siècle, les mécanismes hémodynamiques impliquant l'échange gazeux couplé O2/CO2 tissulaire et le transport des ions H/K par l'hémoglobine (Hb) dans les globules rouges (RBC) sont bien connus de la communauté scientifique et ont été qualifiés de so -appelé effet Bohr/Haldane. Les données à ce jour ont montré que le RBC a un certain nombre de rôles essentiels dans le maintien de la fonction vasculaire normale, du flux sanguin, de l'oxygénation des tissus et de la régulation acido-basique. Ces rôles critiques, notamment le transport de l'oxygène nitrique (NO), l'expression de la NO synthétase, l'agrégation plaquettaire, la rhéologie vasculaire et la fonction endothéliale, ont fait l'objet d'études approfondies par de nombreux chercheurs. Malheureusement, et malgré ces multiples fonctions intégrées pour maintenir l'oxygénation des tissus dans les états de santé et les maladies, le rôle des globules rouges n'a jamais été intéressant dans l'approche thérapeutique des patients atteints de coronaropathie, en particulier l'état ischémique du SCA, de l'UA ou de l'IM.

Dans ce contexte, la preuve de notre laboratoire que les érythrocytes ont un rôle critique dans l'homéostasie du corps K, ainsi que la découverte d'un défaut héréditaire dans l'absorption de K par les érythrocytes chez les hypertendus et 46 % de leur progéniture normotendue (adolescents, jeunes adultes), ont conduit nous pour évaluer si une absorption défectueuse de K pourrait altérer la régulation de l'échange H/K et de l'apport d'oxygène en CAD. Depuis lors, une demande de brevet déposée auprès de l'USPTO et un dispositif médical simple pour la mesure du K intracellulaire dans les globules rouges par une électrode miniature sélective des ions K et Na ont été proposés en collaboration avec l'Université du Michigan.

Bien que de nombreux médicaments aient été testés afin d'améliorer ou de corriger le transport défectueux du K dans les globules rouges, le composé le plus prometteur était le dérivé dihydraté de 3,5-diamino-6-chloro-N-[diaminométhylène]pyrazinecarboxamide, le chlorhydrate d'amiloride récemment publié en tant que nouveau demande de brevet de médicament.

Le médicament testé à l'origine chez les hypertendus avec une faible absorption de RBC K, indépendamment de la teneur en Na des cellules, de l'apport alimentaire ou des médicaments, est devenu une méthode efficace et prévisible pour améliorer l'homéostasie des RBC K qui est étroitement liée à d'autres fonctions des globules rouges, telles que la régulation du pH. et l'apport d'oxygène. Plus important encore, l'observation selon laquelle l'inversion du contenu anormal en RBC K était associée à une baisse et à un meilleur contrôle de la PA, de la glycémie à jeun et à une régression de l'altération ST-T liée à l'HVG ou à la CHD, nous a conduit à évaluer le rôle des RBC dans le mécanisme d'échange H/K, l'oxygénation des tissus dans les états de santé et de maladie.

Cet essai clinique portera sur les effets de l'amiloride sur l'absorption de RBC K, et par conséquent sur l'échange tissulaire simultané de H/K et d'O2/CO2, son effet thérapeutique sur le contrôle de la TA et l'amélioration possible de l'angine de poitrine, du score du tapis roulant de Duke et de l'altération ST-T de LVH ou CAD.

MÉTHODES DE TRAITEMENT

Chaque patient sera évalué de manière prospective afin d'évaluer les effets de l'amiloride sur la réversion de l'angor et les altérations ECG de l'ischémie dans la coronaropathie. Après consentement écrit, le sujet participera à l'essai en double aveugle d'Amiloride Vs Placebo avec le traitement optimal de l'angine de poitrine et de la maladie coronarienne. L'amiloride (5 à 10 mg) sera administré quotidiennement, avant le petit-déjeuner, tandis que d'autres médicaments contre l'angine de poitrine et les maladies associées comme l'hypertension ou le diabète ont été poursuivis. Chaque patient sera évalué cliniquement pour l'angine de poitrine, la dyspnée ou les arythmies à 1 semaine, 1, 3, 6 mois. L'ECG en série, les études de transport d'ions, le BIA, l'hémodynamique non invasive et la biochimie clinique seront obtenus à 1, 3, 6 mois de suivi. Les échocardiogrammes ont été obtenus basal et période de 6 mois. Dans cet essai, chaque sujet avec du calcium ionisé dans le plasma (≤1,0 mmol/l) recevra 1 g de gluconolactate de Ca jusqu'à ce que le niveau soit ≥1,0 ​​mmol/l.

Après le premier essai de 3 mois, les patients présentant une réversion de l'angor et une amélioration des anomalies ECG de l'ischémie recevront de faibles doses d'amiloride (5 à 7,5 mg), tandis que les nitrates, les B-bloquants ou les inhibiteurs calciques seront progressivement arrêtés, s'il n'y en a pas. des signes d'angine de poitrine se sont produits, et si aucune nouvelle altération ECG ST-T de l'ischémie n'a été développée. Par conséquent, l'amiloride avec/sans aspirine, les statines et les médicaments contre l'hypertension ou le diabète seront le traitement établi jusqu'à la fin de l'essai.