Nowatorskie leczenie choroby wieńcowej

Leczenie chorób sercowo-naczyniowych (CVD) jest głównym problemem opieki zdrowotnej na całym świecie, a zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych. W rzeczywistości te zagrażające życiu zaburzenia są główną przyczyną nagłej pomocy medycznej i hospitalizacji w Stanach Zjednoczonych, a według National Center for Health Statistics (NCHS) było około 1 565 000 hospitalizacji z powodu pierwotnego lub wtórnego rozpoznania ostrego zespołu wieńcowego ( ACS), 669 000 w przypadku niestabilnej dławicy piersiowej (UA) i 896 000 w przypadku zawału mięśnia sercowego (MI). W 2003 roku NCHS odnotowało 4 497 000 wizyt na oddziałach ratunkowych w celu wstępnego rozpoznania CVD, przy czym średni wiek osoby po pierwszym zawale serca wynosi 65,8 lat dla mężczyzn i 70,4 lat dla kobiet.

Dalsze badania przeprowadzone przez American Heart Association w Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update wykazały, że około 79 400 000 dorosłych Amerykanów (1 na 3) ma 1 lub więcej typów CVD. Szacuje się, że 37 500 000 z nich to osoby w wieku 65 lat lub starsze. Jako odrębna diagnoza, wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze dotyczy około 72 000 000 pacjentów (określanych jako ciśnienie skurczowe 140 mm Hg lub więcej i/lub ciśnienie rozkurczowe 90 mm Hg lub więcej, przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe), choroba niedokrwienna serca (CHD ) u około 15 800 000 pacjentów, zawał mięśnia sercowego u około 7 900 000 pacjentów i dusznicę bolesną (ból w klatce piersiowej wtórny do choroby niedokrwiennej serca) u około 8 900 000 pacjentów.

Chociaż leczenie dusznicy bolesnej (ból w klatce piersiowej wtórny do choroby niedokrwiennej serca i jeden z najczęstszych i wczesnych objawów choroby wieńcowej) można prześledzić aż do lat osiemdziesiątych XIX wieku, nadal stanowi ona problem nierozwiązany medycznie. Rzeczywiście, leczenie w szczególności dławicy piersiowej, a także schorzeń towarzyszących, takich jak ACS, UA i MI, obejmuje wiele zaleceń dotyczących zmiany stylu życia, porad dietetycznych, leków, interwencji wieńcowych lub operacji pomostowania wieńcowego w celu złagodzenia objawów, jakości życia pacjentów, a nawet prewencji pierwotnej lub wtórnej CVD. Niestety, pomimo stulecia postępu medycyny i badań epidemiologicznych, obecne podejście do chorób układu krążenia i choroby wieńcowej pozostaje złożone, a czasem frustrujące.

Wśród niektórych propozycji walki z CVD, znalazły się pojedyncze „polipigułki” (aspiryna + statyna + 3 środki obniżające ciśnienie krwi w połowie dawki i kwas foliowy) jako strategia zmniejszenia CVD o ponad 80%, pozostaje obecnie nierozwiązana, regresja miażdżycy tętnic wieńcowych za pomocą symwastatyny i ultrasonografii wewnątrznaczyniowej uznano za niepraktyczne. Pozostaje do ustalenia, czy te zmiany przełożą się na znaczące zmniejszenie liczby zdarzeń klinicznych lub czy nowe leki przeciwzakrzepowe dla tych pacjentów z CVD mogą zapewnić odpowiednie rozwiązanie. Jednak nadrzędną determinacją w świetle rzekomych dotychczasowych sukcesów pozostaje to, czy wyniki te w wysoce wyselekcjonowanych populacjach pacjentów można dopasować do rzeczywistego leczenia ostrych zespołów wieńcowych.

W niedawnym badaniu pod nazwą COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utiling Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), przeprowadzonym w 50 ośrodkach szpitalnych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, wykazano, że optymalne leczenie farmakologiczne za pomocą przezskórnych interwencji wieńcowych (PCI) w stabilnej chorobie wieńcowej nie było bardziej skuteczne niż sama optymalna terapia medyczna w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym, hospitalizacji lub śmierci, co sugeruje, że leki, zabiegi chirurgiczne lub jedno i drugie nie były statystycznie skutecznym rozwiązaniem w przypadku CHD.

Od ponad wieku mechanizmy hemodynamiczne obejmujące sprzężoną tkankową wymianę gazową O2/CO2 i transport jonów H/K przez hemoglobinę (Hb) w krwinkach czerwonych (RBC) są dobrze znane społeczności naukowej i zostały nazwane tak - zwany efektem Bohra/Haldane'a. Dotychczasowe dane wykazały, że erytrocyty pełnią szereg kluczowych ról w utrzymaniu prawidłowej funkcji naczyń, przepływie krwi, dotlenieniu tkanek i regulacji kwasowo-zasadowej. Te krytyczne role, w tym transport tlenu azotowego (NO), ekspresja syntetazy NO, agregacja płytek krwi, reologia naczyń i funkcja śródbłonka, były przedmiotem szeroko zakrojonych badań wielu badaczy. Niestety, pomimo tak wielu zintegrowanych funkcji utrzymania utlenowania tkanek w stanach zdrowia i choroby, rola KKCz nigdy nie była przedmiotem zainteresowania w podejściu terapeutycznym pacjentów z CHD, a zwłaszcza stanem niedokrwiennym OZW, UA czy MI.

W tym kontekście dowody z naszego laboratorium, że erytrocyty odgrywają kluczową rolę w homeostazie organizmu K, wraz ze stwierdzeniem dziedzicznej wady wychwytu erytrocytów K u osób z nadciśnieniem i 46% ich potomstwa z normotensją (młodzież, młodzi dorośli), doprowadziły nam ocenić, czy wadliwy wychwyt K może zaburzać regulację wymiany H / K i dostarczania tlenu w CAD. Od tego czasu zgłoszenie patentowe, które zostało złożone w USPTO, i proste urządzenie medyczne do wewnątrzkomórkowego pomiaru K w krwinkach czerwonych za pomocą miniaturowej elektrody jonoselektywnej K i Na zostało zaproponowane we współpracy z University of Michigan.

Chociaż przetestowano wiele leków w celu poprawy lub skorygowania wadliwego transportu K w krwinkach czerwonych, najbardziej obiecującym związkiem była dihydratowa pochodna 3,5-diamino-6-chloro-N-[diaminometyleno]pirazynokarboksyamidu, chlorowodorek amilorydu niedawno opublikowany jako nowy zgłoszenie patentowe na lek.

Lek pierwotnie testowany u osób z nadciśnieniem tętniczym z niskim wychwytem K RBC, niezależnie od zawartości Na w komórkach, spożycia diety lub leków, stał się skuteczną i przewidywalną metodą poprawy homeostazy RBC K, która jest krytycznie związana z innymi funkcjami krwinek czerwonych, takimi jak regulacja pH i dostawy tlenu. Co ważniejsze, obserwacja, że ​​odwrócenie nieprawidłowej zawartości K w RBC wiązało się ze spadkiem i lepszą kontrolą BP, glikemii na czczo i regresją zmian ST-T związanych z LVH lub CHD, skłoniła nas do oceny roli RBC w mechanizm wymiany H/K, dotlenienie tkanek w stanach zdrowia i choroby.

To badanie kliniczne dotyczy wpływu amilorydu na wychwyt K przez krwinki czerwone, a co za tym idzie równoczesną tkankową wymianę H/K i O2/CO2, jego terapeutycznego wpływu na kontrolę BP i możliwą poprawę w zakresie dławicy piersiowej, skali Duke'a na bieżni i zmiany ST-T LVH lub CAD.

METODY LECZENIA

Każdy pacjent zostanie poddany prospektywnej ocenie w celu oceny wpływu amilorydu na ustąpienie objawów dławicy piersiowej i zmian niedokrwienia w EKG w chorobie wieńcowej. Po uzyskaniu pisemnej zgody pacjent weźmie udział w podwójnie ślepej próbie Amilorydu vs Placebo wraz z optymalnym leczeniem dusznicy bolesnej i CHD. Amiloryd (5 do 10 mg) będzie podawany codziennie, przed śniadaniem, podczas gdy inne leki na dusznicę bolesną i choroby towarzyszące, takie jak nadciśnienie czy cukrzyca, były kontynuowane. Każdy pacjent zostanie poddany ocenie klinicznej pod kątem dusznicy bolesnej, duszności lub arytmii w okresie 1 tygodnia, 1, 3, 6 miesięcy. Seryjne EKG, badania transportu jonów, BIA, nieinwazyjna hemodynamika i biochemia kliniczna zostaną uzyskane w 1, 3, 6 miesięcznym okresie obserwacji. Echokardiogramy wykonano w okresie podstawowym i 6-miesięcznym. W tej próbie każdy pacjent ze zjonizowanym wapniem w osoczu (≤1,0 mmol/l) otrzyma 1 g glukonomleczanu Ca do uzyskania poziomu ≥1,0 ​​mmol/l.

Po pierwszym 3-miesięcznym badaniu pacjenci z ustąpieniem objawów dławicy piersiowej i poprawą nieprawidłowości niedokrwienia w zapisie EKG będą otrzymywać małe dawki amilorydu (od 5 do 7,5 mg), podczas gdy azotany, beta-adrenolityki lub blokery kanałów wapniowych będą stopniowo odstawiane, jeśli nie wystąpiły objawy dławicy piersiowej, a jeśli nie pojawiły się żadne nowe zmiany niedokrwienia ST-T w EKG. Dlatego amiloryd z/bez aspiryny, statyny i leki na nadciśnienie lub cukrzycę będą ustalonym leczeniem do końca badania.