Nieuwe behandeling voor coronaire hartziekte

Behandeling van hart- en vaatziekten (HVZ) is wereldwijd een groot probleem in de gezondheidszorg, en met name in de Verenigde Staten. In feite zijn deze levensbedreigende aandoeningen een belangrijke oorzaak van dringende medische zorg en ziekenhuisopname in de Verenigde Staten, en volgens het National Center for Health Statistics (NCHS) waren er ongeveer 1.565.000 ziekenhuisopnames voor primaire of secundaire diagnose van een acuut coronair syndroom ( ACS), 669.000 voor onstabiele angina (UA) en 896.000 voor myocardinfarct (MI). In 2003 rapporteerde NCHS 4.497.000 bezoeken aan afdelingen spoedeisende hulp voor primaire diagnose van HVZ, waarbij de gemiddelde leeftijd van een persoon met een eerste hartaanval wordt berekend op 65,8 jaar voor mannen en 70,4 jaar voor vrouwen.

Verdere studies van de Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update van de American Heart Association meldden dat naar schatting 79.400.000 Amerikaanse volwassenen (1 op de 3) 1 of meer soorten hart- en vaatziekten hebben. Hiervan zijn er naar schatting 37 500 000 65 jaar of ouder. Als een aparte diagnose, hoge bloeddruk of hypertensie, vertegenwoordigt ongeveer 72.000.000 van de patiënten (gedefinieerd als systolische druk 140 mm Hg of hoger en/of diastolische druk 90 mm Hg of hoger, die antihypertensiva gebruiken), coronaire hartziekte (CHZ ) bij ongeveer 15.800.000 patiënten, myocardinfarct bij ongeveer 7.900.000 patiënten en angina pectoris (pijn op de borst secundair aan ischemische hartziekte) bij ongeveer 8.900.000 patiënten.

Hoewel de behandeling van angina pectoris (pijn op de borst secundair aan ischemische hartziekte en een van de meest voorkomende en vroege symptomen van coronaire hartziekte) kan worden gevolgd tot in de jaren 1880, vormt het nog steeds een medisch onopgelost probleem. De behandeling van angina pectoris in het bijzonder, evenals de daarmee samenhangende aandoeningen als ACS, UA en MI, omvat inderdaad een groot aantal aanbevelingen voor verandering van levensstijl, voedingsadviezen, medicijnen, coronaire hartoperaties of coronaire bypassoperaties om de symptomen te verbeteren. kwaliteit van leven van patiënten, en zelfs primaire of secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Helaas, ondanks een eeuw van medische vooruitgang en epidemiologische studies, blijft de huidige aanpak van HVZ en coronaire hartziekte complex en soms frustrerend.

Onder enkele van de voorstellen om HVZ te bestrijden, is de enkele "polypil" (aspirine + statine + 3 bloeddrukverlagende middelen in halve dosis, en foliumzuur) opgenomen als een strategie om HVZ met meer dan 80% te verminderen, blijft momenteel onopgelost, regressie van coronaire atherosclerose door gebruik te maken van simvastatine en een intravasculair echografisch onderzoek werd als onpraktisch beschouwd. Het moet nog worden bepaald of deze veranderingen zich zullen vertalen in een betekenisvolle vermindering van klinische gebeurtenissen, of dat nieuwe antitrombotische middelen voor deze CVD-patiënten een adequate oplossing kunnen bieden. De overkoepelende beslissing, gezien de vermeende successen tot nu toe, blijft echter of deze resultaten in zeer geselecteerde patiëntenpopulaties kunnen worden vergeleken met de praktijkbehandeling van acuut coronair syndroom.

In een recente studie genaamd de COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), uitgevoerd in 50 ziekenhuiscentra in de Verenigde Staten en Canada, bleek dat optimale medicamenteuze behandeling met percutane coronaire interventies (PCI) voor stabiele coronaire hartziekte niet meer effectiever dan optimale medische therapie alleen voor het voorkomen van cardiovasculaire gebeurtenissen, ziekenhuisopname of overlijden, wat suggereert dat medicijnen, chirurgische ingrepen of beide geen statistisch effectieve oplossing waren voor CHZ.

Al meer dan een eeuw zijn hemodynamische mechanismen die de gekoppelde weefsel-O2/CO2-gasuitwisseling en ionen-H/K-transport door hemoglobine (Hb) in rode bloedcellen (RBC) betreffen, goed bekend bij de wetenschappelijke gemeenschap en worden ze de zo -genaamd Bohr/Haldane-effect. Uit gegevens tot nu toe is gebleken dat de RBC een aantal cruciale rollen speelt bij het handhaven van een normale vasculaire functie, doorbloeding, weefseloxygenatie en zuur-base-regulatie. Deze cruciale rollen, waaronder het transport van stikstofzuurstof (NO), NO-synthetase-expressie, bloedplaatjesaggregatie, vasculaire reologie en endotheliale functie, zijn het onderwerp geweest van uitgebreide studies door veel onderzoekers. Helaas, en ondanks zoveel geïntegreerde functies om weefseloxygenatie in gezondheids- en ziektetoestanden te behouden, is de rol van RBC nooit van belang geweest in de therapeutische benadering van patiënten met CHZ, met name de ischemische toestand van ACS, UA of MI.

In deze context leidde het bewijs uit ons laboratorium dat erytrocyten een cruciale rol spelen in de homeostase van het lichaam K, samen met de vondst van een erfelijk defect in de opname van erytrocyt K bij hypertensiepatiënten en 46% van hun normotensieve (adolescenten, jongvolwassenen) nakomelingen, geleid ons om te beoordelen of een defecte opname van K de regulatie van H / K-uitwisseling en zuurstofafgifte in CAD zou kunnen schaden. Sindsdien is in samenwerking met de Universiteit van Michigan een octrooiaanvraag ingediend die is ingediend bij de USPTO, en een eenvoudig medisch hulpmiddel voor intracellulaire K-meting in rode bloedcellen door miniatuur K- en Na-ionselectieve elektrode.

Hoewel veel medicijnen werden getest om het gebrekkige K-transport in rode bloedcellen te verbeteren of te corrigeren, was de meest veelbelovende verbinding het 3,5-diamino-6-chloor-N-[diaminomethyleen]pyrazinecarboxamidedihydraatderivaat, amiloridehydrochloride dat onlangs werd gepubliceerd als een nieuw octrooiaanvraag voor medicijnen.

Het medicijn dat oorspronkelijk werd getest bij hypertensiva met een lage RBC K-opname, onafhankelijk van het cel-Na-gehalte, de inname via de voeding of medicijnen, werd een effectieve en voorspelbare methode om de RBC K-homeostase te verbeteren die kritisch gerelateerd is aan andere rode-celfuncties, zoals de pH-regulatie en zuurstoftoevoer. Wat nog belangrijker is, de observatie dat omkering van het abnormale RBC K-gehalte geassocieerd was met een afname en betere controle van BP, nuchtere plasmaglucose en regressie van ST-T-verandering gerelateerd aan LVH of CHD, bracht ons ertoe de rol van RBC in het mechanisme van H / K-uitwisseling, weefseloxygenatie in gezondheids- en ziektetoestanden.

Deze klinische proef zal de effecten van amiloride op de opname van RBC K, en bijgevolg de gelijktijdige uitwisseling van H/K en O2/CO2 in het weefsel, het therapeutische effect ervan op bloeddrukcontrole en mogelijke verbetering op angina pectoris, Duke Treadmill Score en ST-T-verandering van LVH of CAD.

METHODEN VAN BEHANDELING

Elke patiënt zal prospectief worden geëvalueerd om de effecten van Amiloride op reversie van angina pectoris en ECG-veranderingen van ischemie bij CAD te beoordelen. Na schriftelijke toestemming zal de proefpersoon deelnemen aan de dubbelblinde studie van Amiloride versus Placebo, samen met de optimale behandeling voor angina en CHD. Amiloride (5 tot 10 mg) zal dagelijks voor het ontbijt worden gegeven, terwijl andere medicatie voor angina pectoris en aanverwante ziekten zoals hypertensie of diabetes werden voortgezet. Elke patiënt zal klinisch worden beoordeeld op angina pectoris, kortademigheid of aritmieën na een periode van 1 week, 1, 3, 6 maanden. Seriële ECG, ionentransportstudies, BIA, niet-invasieve hemodynamische en klinische biochemie zullen worden verkregen na een follow-upperiode van 1, 3, 6 maanden. Echocardiogrammen werden basaal en na 6 maanden gemaakt. In dit onderzoek krijgt elke proefpersoon met plasma-geïoniseerd calcium (≤1,0 mmol/l) 1 g Ca-gluconolactaat totdat het niveau ≥1,0 ​​mmol/l was.

Na de eerste proef van 3 maanden zullen patiënten met reversie van angina pectoris en verbetering van ECG-afwijkingen van ischemie lage doses amiloride (5 tot 7,5 mg) krijgen, terwijl nitraten, B-blokkers of calciumkanaalblokkers progressief zullen worden stopgezet, indien geen tekenen van angina pectoris zijn opgetreden en als er geen nieuwe is, ontwikkelde zich geen ECG ST-T-verandering van ischemie. Daarom zal amiloride met/zonder aspirine, statines en medicatie voor hypertensie of diabetes de gevestigde behandeling zijn tot het einde van de studie.