Novo tratamento para doença arterial coronariana

O tratamento de Doenças Cardiovasculares (DCV) é um grande problema de saúde em todo o mundo, e particularmente nos Estados Unidos. Na verdade, esses distúrbios com risco de vida são uma das principais causas de atendimento médico de emergência e hospitalização nos Estados Unidos e, de acordo com o Centro Nacional de Estatísticas de Saúde (NCHS), houve aproximadamente 1.565.000 hospitalizações por diagnóstico primário ou secundário de uma síndrome coronariana aguda ( ACS), 669.000 para angina instável (UA) e 896.000 para infarto do miocárdio (IM). Em 2003, o NCHS relatou 4.497.000 atendimentos em departamentos de emergência para diagnóstico primário de DCV, em que a idade média de uma pessoa que teve um primeiro ataque cardíaco é calculada em 65,8 anos para homens e 70,4 anos para mulheres.

Estudos adicionais fornecidos pelo Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update, da American Heart Association, relataram que cerca de 79.400.000 adultos americanos (1 em 3) têm 1 ou mais tipos de DCV. Destes, estima-se que 37.500.000 tenham 65 anos ou mais. Como um diagnóstico separado, pressão alta ou hipertensão é responsável por aproximadamente 72.000.000 de pacientes (definida como pressão sistólica de 140 mm Hg ou superior e/ou pressão diastólica de 90 mm Hg ou superior, tomando medicação anti-hipertensiva), doença cardíaca coronária (CHD ) para aproximadamente 15.800.000 pacientes, infarto do miocárdio para aproximadamente 7.900.000 pacientes e angina pectoris (dor no peito secundária a doença isquêmica do coração) para aproximadamente 8.900.000 pacientes.

Embora o tratamento da angina (dor no peito secundária à doença isquêmica do coração e um dos sintomas mais comuns e precoces da doença arterial coronariana) possa ser rastreado até a década de 1880, ainda representa um problema clinicamente não resolvido. De fato, o tratamento da angina em particular, bem como de condições associadas como SCA, AI e infarto do miocárdio, envolve um grande número de recomendações de mudança no estilo de vida, aconselhamento dietético, medicamentos, intervenção na artéria coronária ou cirurgia de revascularização miocárdica com o objetivo de melhorar os sintomas, qualidade de vida dos pacientes, e até prevenção primária ou secundária das DCV. Infelizmente, apesar de um século de avanços médicos e estudos epidemiológicos, a abordagem atual para DCV e doença arterial coronariana permanece complexa e, às vezes, frustrante.

Entre algumas das propostas de combate às DCV, a inclusão da "polipílula" única (aspirina + estatina + 3 hipotensores em meia dose e ácido fólico) como estratégia para reduzir as DCV em mais de 80% ainda não foi resolvida, a regressão de aterosclerose coronária com o uso de sinvastatina e estudo de ultrassom intravascular foi considerado impraticável. Resta determinar se essas mudanças se traduzirão em reduções significativas nos eventos clínicos ou se novos agentes antitrombóticos para esses pacientes com DCV podem fornecer uma solução adequada. No entanto, a determinação abrangente em vista dos supostos sucessos até o momento permanece se esses resultados em populações de pacientes altamente selecionadas podem ser combinados com o tratamento real de síndromes coronarianas agudas.

Em um estudo recente chamado COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), conduzido em 50 centros hospitalares nos Estados Unidos e no Canadá, mostrou que o tratamento medicamentoso ideal com intervenções coronárias percutâneas (ICP) para doença arterial coronariana estável não era mais eficaz do que a terapia médica ideal sozinha para prevenir eventos cardiovasculares, hospitalização ou morte, sugerindo que drogas, procedimentos cirúrgicos ou ambos não eram uma solução estatisticamente eficaz para CHD.

Por mais de um século, os mecanismos hemodinâmicos envolvendo a troca gasosa O2/CO2 tecidual acoplada e o transporte de íons H/K pela Hemoglobina (Hb) nas hemácias (RBC) são bem conhecidos da comunidade científica, e têm sido denominados de assim -chamado Efeito Bohr/Haldane. Os dados até o momento mostraram que o RBC tem vários papéis críticos na manutenção da função vascular normal, fluxo sanguíneo, oxigenação dos tecidos e regulação ácido-base. Esses papéis críticos, incluindo o transporte de oxigênio nítrico (NO), expressão de NO sintetase, agregação plaquetária, reologia vascular e função endotelial, têm sido objeto de extensos estudos por muitos investigadores. Infelizmente, e apesar dessas múltiplas funções integradas para manter a oxigenação tecidual na saúde e na doença, o papel da hemácia nunca foi de interesse na abordagem terapêutica de pacientes com DCC, especialmente a condição isquêmica de SCA, AI ou IM.

Nesse contexto, as evidências de nosso laboratório de que os eritrócitos têm um papel crítico na homeostase do K corporal, juntamente com a descoberta de um defeito hereditário na captação de K pelos eritrócitos em hipertensos e em 46% de seus filhos normotensos (adolescentes, adultos jovens), levaram avaliar se uma captação defeituosa de K poderia prejudicar a regulação da troca H/K e a oferta de oxigênio na DAC. Desde então, um pedido de patente arquivado no USPTO e um dispositivo médico simples para medição intracelular de K em glóbulos vermelhos por meio de eletrodos seletivos de íons K e Na miniatura foi proposto em conjunto com a Universidade de Michigan.

Embora muitas drogas tenham sido testadas para melhorar ou corrigir o transporte defeituoso de K nas hemácias, o composto mais promissor foi o derivado di-hidratado de 3,5-diamino-6-cloro-N-[diaminometileno]pirazinacarboxamida, cloridrato de amilorida, publicado recentemente como um novo pedido de patente de medicamento.

A droga originalmente testada em hipertensos com baixa captação de K nas hemácias, independentemente do conteúdo de Na celular, ingestão alimentar ou drogas, tornou-se um método eficaz e previsível para melhorar a homeostase das hemácias K que está criticamente relacionada a outras funções das hemácias, como a regulação do pH e entrega de oxigênio. Mais importante, a observação de que a reversão do conteúdo anormal de K nas hemácias estava associada a um declínio e melhor controle da PA, glicemia de jejum e regressão da alteração do ST-T relacionada à HVE ou CHD, nos levou a avaliar o papel das hemácias na o mecanismo de troca H/K, oxigenação tecidual em estados de saúde e doença.

Este Ensaio Clínico abordará os efeitos da Amilorida na captação de K nas hemácias e, conseqüentemente, na troca simultânea de H/K e O2/CO2 nos tecidos, seu efeito terapêutico no controle da PA e possível melhora na Angina, Duke Treadmill Score e alteração ST-T de HVE ou CAD.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

Cada paciente será avaliado prospectivamente para avaliar os efeitos da amilorida na reversão da angina e das alterações eletrocardiográficas da isquemia na DAC. Após o consentimento por escrito, o sujeito entrará no estudo duplo-cego de Amiloride Vs Placebo junto com o tratamento ideal para angina e doença coronariana. Amilorida (5 a 10 mg) será administrada diariamente, antes do café da manhã, enquanto outras medicações para angina e doenças associadas como hipertensão ou diabetes foram mantidas. Cada paciente será avaliado clinicamente quanto a angina, dispneia ou arritmias no período de 1 semana, 1, 3, 6 meses. ECG seriado, estudos de transporte de íons, BIA, hemodinâmica não invasiva e bioquímica clínica serão obtidos no período de acompanhamento de 1, 3 e 6 meses. Os ecocardiogramas foram obtidos no período basal e de 6 meses. Neste estudo, cada indivíduo com cálcio ionizado no plasma (≤1,0 mmol/l) receberá 1g de Ca-gluconolactato até que o nível seja ≥1,0 ​​mmol/l.

Após o primeiro teste de 3 meses, os pacientes com reversão da angina e melhora das anormalidades eletrocardiográficas da isquemia receberão baixas doses de amilorida (5 a 7,5 mg), enquanto nitratos, B-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio serão descontinuados progressivamente, se não evidência de angina ocorreu, e se não houver nenhuma nova alteração de ECG ST-T de isquemia desenvolvida. Portanto, amilorida com/sem aspirina, estatinas e medicamentos para hipertensão ou diabetes, será o tratamento estabelecido até o final do estudo.