Nuovo trattamento per la malattia coronarica

Il trattamento delle malattie cardiovascolari (CVD) è un grave problema sanitario in tutto il mondo, e in particolare negli Stati Uniti. In effetti, questi disturbi potenzialmente letali sono una delle principali cause di cure mediche di emergenza e ospedalizzazione negli Stati Uniti e, secondo il National Center for Health Statistics (NCHS), ci sono stati circa 1.565.000 ricoveri per diagnosi primaria o secondaria di una sindrome coronarica acuta ( ACS), 669.000 per angina instabile (UA) e 896.000 per infarto del miocardio (MI). Nel 2003, NCHS ha riportato 4.497.000 visite ai dipartimenti di emergenza per la diagnosi primaria di CVD, in cui l'età media di una persona che ha avuto un primo infarto è calcolata in 65,8 anni per gli uomini e 70,4 anni per le donne.

Ulteriori studi forniti dall'Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update, dell'American Heart Association, hanno riportato che circa 79.400.000 adulti americani (1 su 3) hanno 1 o più tipi di CVD. Di questi, e si stima che 37 500 000 abbiano un'età pari o superiore a 65 anni. Come diagnosi separata, ipertensione o ipertensione, rappresenta circa 72 000 000 di pazienti (definiti come pressione sistolica 140 mm Hg o superiore e/o pressione diastolica 90 mm Hg o superiore, che assumono farmaci antipertensivi), malattia coronarica (CHD ) per circa 15 800 000 pazienti, infarto del miocardio per circa 7 900 000 pazienti e angina pectoris (dolore toracico secondario a cardiopatia ischemica) per circa 8 900 000 pazienti.

Sebbene il trattamento dell'angina (dolore toracico secondario a cardiopatia ischemica e uno dei sintomi più comuni e precoci della malattia coronarica) possa essere rintracciato fino al 1880, rappresenta ancora un problema medico irrisolto. In effetti, il trattamento dell'angina in particolare, così come delle condizioni associate come ACS, UA e IM, comporta un gran numero di raccomandazioni per il cambiamento dello stile di vita, consigli dietetici, farmaci, intervento coronarico o intervento chirurgico di bypass coronarico volti a migliorare i sintomi, qualità della vita dei pazienti, e anche prevenzione primaria o secondaria delle malattie cardiovascolari. Sfortunatamente, nonostante un secolo di progressi medici e studi epidemiologici, l'attuale approccio alla CVD e alla malattia coronarica rimane complesso e talvolta frustrante.

Tra alcune delle proposte per combattere le CVD, è stata inclusa la singola "polipillola" (aspirina + statina + 3 antipertensivi a metà dose e acido folico) come strategia per ridurre le CVD di oltre l'80% rimane attualmente irrisolta, la regressione dell'aterosclerosi coronarica utilizzando la simvastatina e lo studio ecografico intravascolare è stato determinato per essere poco pratico. Resta da stabilire se questi cambiamenti si tradurranno in riduzioni significative degli eventi clinici o se i nuovi agenti antitrombotici per questi pazienti CVD possano fornire una soluzione adeguata. Tuttavia, la determinazione generale alla luce dei presunti successi fino ad oggi rimane se questi risultati in popolazioni di pazienti altamente selezionate possano essere abbinati al trattamento del mondo reale delle sindromi coronariche acute.

In un recente studio chiamato COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) condotto in 50 centri ospedalieri negli Stati Uniti e in Canada, è emerso che il trattamento farmacologico ottimale con interventi coronarici percutanei (PCI) per la malattia coronarica stabile non era più efficace rispetto alla sola terapia medica ottimale per prevenire eventi cardiovascolari, ospedalizzazione o morte, suggerendo che farmaci, procedure chirurgiche o entrambi non erano una soluzione statisticamente efficace per CHD.

Per più di un secolo, i meccanismi emodinamici che coinvolgono lo scambio di gas O2/CO2 accoppiato nei tessuti e il trasporto di ioni H/K da parte dell'emoglobina (Hb) nei globuli rossi (RBC) sono stati ben noti alla comunità scientifica, ed è stato definito così -chiamato Effetto Bohr/Haldane. I dati fino ad oggi hanno dimostrato che i globuli rossi hanno una serie di ruoli critici nel mantenimento della normale funzione vascolare, del flusso sanguigno, dell'ossigenazione dei tessuti e della regolazione acido-base. Questi ruoli critici, compreso il trasporto di ossigeno nitrico (NO), l'espressione di NO sintetasi, l'aggregazione piastrinica, la reologia vascolare e la funzione endoteliale, sono stati oggetto di studi approfonditi da parte di molti ricercatori. Sfortunatamente, e nonostante tali molteplici funzioni integrate per mantenere l'ossigenazione dei tessuti negli stati di salute e di malattia, il ruolo dei globuli rossi non è mai stato di interesse nell'approccio terapeutico dei pazienti con CHD, in particolare la condizione ischemica di ACS, UA o IM.

In questo contesto, l'evidenza dal nostro laboratorio che gli eritrociti hanno un ruolo critico nell'omeostasi del corpo K, insieme alla scoperta di un difetto ereditario nell'assorbimento degli eritrociti K negli ipertesi e nel 46% della loro prole normotesa (adolescenti, giovani adulti), ha portato noi per valutare se un assorbimento difettoso di K potrebbe compromettere la regolazione dello scambio H/K e l'erogazione di ossigeno in CAD. Da allora, in collaborazione con l'Università del Michigan, è stata proposta una domanda di brevetto depositata presso l'USPTO e un semplice dispositivo medico per la misurazione del K intracellulare nei globuli rossi mediante elettrodo ionoselettivo K e Na in miniatura.

Sebbene molti farmaci siano stati testati per migliorare o correggere il difettoso trasporto K dei globuli rossi, il composto più promettente era il 3,5-diammino-6-cloro-N-[diaminometilene]pirazinacarbossammide derivato diidrato, amiloride cloridrato recentemente pubblicato come nuovo domanda di brevetto per farmaci.

Il farmaco originariamente testato negli ipertesi con basso assorbimento di K dei globuli rossi, indipendentemente dal contenuto di Na nelle cellule, dall'assunzione dietetica o dai farmaci, è diventato un metodo efficace e prevedibile per migliorare l'omeostasi del K dei globuli rossi che è criticamente correlata ad altre funzioni dei globuli rossi, come la regolazione del pH e erogazione di ossigeno. Più importante, l'osservazione che l'inversione del contenuto anomalo di K nei globuli rossi era associata a un declino e a un migliore controllo della pressione arteriosa, della glicemia plasmatica a digiuno e alla regressione dell'alterazione ST-T correlata a LVH o CHD, ci ha portato a valutare il ruolo dei globuli rossi nella il meccanismo di scambio H/K, l'ossigenazione dei tessuti in condizioni di salute e di malattia.

Questa sperimentazione clinica affronterà gli effetti dell'amiloride nell'assorbimento di K dei globuli rossi e, di conseguenza, lo scambio simultaneo di H/K e O2/CO2 nei tessuti, il suo effetto terapeutico sul controllo della pressione arteriosa e il possibile miglioramento dell'angina, del Duke Treadmill Score e dell'alterazione ST-T di LVH o CAD.

MODALITA' DEL TRATTAMENTO

Ogni paziente sarà valutato prospetticamente al fine di valutare gli effetti dell'amiloride sulla reversione dell'angina e sulle alterazioni dell'ECG dell'ischemia nella CAD. Dopo il consenso scritto, il soggetto entrerà nello studio in doppio cieco di Amiloride Vs Placebo insieme al trattamento ottimale per Angina e CHD. L'amiloride (da 5 a 10 mg) verrà somministrato giornalmente, prima di colazione, mentre altri farmaci per l'angina e le malattie associate come l'ipertensione o il diabete saranno continuati. Ogni paziente sarà valutato clinicamente per angina, dispnea o aritmie a 1 settimana, 1, 3, 6 mesi. ECG seriale, studi di trasporto ionico, BIA, emodinamica non invasiva e biochimica clinica saranno ottenuti a 1, 3, 6 mesi di follow-up. Gli ecocardiogrammi sono stati ottenuti basale e del periodo di 6 mesi. In questo studio, ciascun soggetto con calcio ionizzato nel plasma (≤1,0 mmol/l) riceverà 1 g di Ca-gluconolattato fino a raggiungere un livello ≥1,0 ​​mmol/l.

Dopo il primo studio di 3 mesi, i pazienti con regressione dell'angina e miglioramento delle anomalie ECG dell'ischemia riceveranno basse dosi di amiloride (da 5 a 7,5 mg), mentre i nitrati, i B-bloccanti o i bloccanti dei canali del calcio verranno progressivamente sospesi, se non si è verificata evidenza di angina e, se non si è verificata alcuna nuova alterazione ECG ST-T dell'ischemia. Pertanto, l'amiloride con/senza aspirina, le statine ei farmaci per l'ipertensione o il diabete saranno il trattamento stabilito fino alla fine della sperimentazione.