Nuevo tratamiento para la enfermedad de las arterias coronarias

El tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés) es un importante problema de atención médica en todo el mundo, y particularmente en los Estados Unidos. De hecho, estos trastornos potencialmente mortales son una causa importante de atención médica de emergencia y hospitalización en los Estados Unidos, y según el Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS, por sus siglas en inglés), hubo aproximadamente 1,565,000 hospitalizaciones por diagnóstico primario o secundario de un síndrome coronario agudo ( SCA), 669.000 por angina inestable (AI) y 896.000 por infarto de miocardio (IM). En 2003, el NCHS informó de 4.497.000 visitas a los departamentos de emergencia para el diagnóstico primario de ECV, en donde la edad promedio de una persona que sufre un primer ataque al corazón se calcula en 65,8 años para los hombres y 70,4 años para las mujeres.

Estudios adicionales proporcionados por Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update, de la American Heart Association, informaron que aproximadamente 79 400 000 adultos estadounidenses (1 de cada 3) tienen 1 o más tipos de CVD. De estos, se estima que 37 500 000 tienen 65 años o más. Como diagnóstico separado, presión arterial alta o hipertensión, representa aproximadamente 72 000 000 de pacientes (definida como presión sistólica de 140 mm Hg o mayor y/o presión diastólica de 90 mm Hg o mayor, que toman medicamentos antihipertensivos), enfermedad cardíaca coronaria (CHD ) para aproximadamente 15 800 000 pacientes, infarto de miocardio para aproximadamente 7 900 000 pacientes y angina de pecho (dolor torácico secundario a cardiopatía isquémica) para aproximadamente 8 900 000 pacientes.

Aunque el tratamiento de la angina (dolor torácico secundario a una cardiopatía isquémica y uno de los síntomas más comunes y tempranos de la enfermedad de las arterias coronarias) puede rastrearse hasta la década de 1880, todavía representa un problema médicamente no resuelto. De hecho, el tratamiento de la angina en particular, así como de las afecciones asociadas como el SCA, la AI y el IM, implica un gran número de recomendaciones de cambios en el estilo de vida, consejos dietéticos, medicamentos, intervención de las arterias coronarias o cirugía de derivación coronaria destinadas a mejorar los síntomas, calidad de vida de los pacientes, e incluso prevención primaria o secundaria de la ECV. Desafortunadamente, a pesar de un siglo de avances médicos y estudios epidemiológicos, el enfoque actual de las ECV y la enfermedad de las arterias coronarias sigue siendo complejo y, en ocasiones, frustrante.

Entre algunas de las propuestas para combatir las ECV, han incluido la única "polipíldora" (aspirina + estatina + 3 antihipertensivos a media dosis y ácido fólico) como estrategia para reducir las ECV en más del 80%, que sigue sin resolverse en la actualidad, regresión de la aterosclerosis coronaria mediante el uso de simvastatina y se determinó que el estudio de ultrasonido intravascular no era práctico. Queda por determinar si estos cambios se traducirán en reducciones significativas de los eventos clínicos o si los nuevos agentes antitrombóticos para estos pacientes con ECV pueden proporcionar una solución adecuada. Sin embargo, la determinación general en vista de los supuestos éxitos hasta la fecha sigue siendo si estos resultados en poblaciones de pacientes altamente seleccionadas pueden coincidir con el tratamiento del mundo real de los síndromes coronarios agudos.

En un estudio reciente llamado Ensayo COURAGE (Resultados clínicos utilizando revascularización y evaluación agresiva de fármacos) realizado en 50 centros hospitalarios de los Estados Unidos y Canadá, se demostró que el tratamiento farmacológico óptimo con intervenciones coronarias percutáneas (ICP) para la enfermedad arterial coronaria estable no era más efectiva que la terapia médica óptima sola para prevenir eventos cardiovasculares, hospitalización o muerte, lo que sugiere que los medicamentos, los procedimientos quirúrgicos o ambos no fueron una solución estadísticamente efectiva para la cardiopatía coronaria.

Durante más de un siglo, los mecanismos hemodinámicos que involucran el intercambio de gases O2/CO2 tisular acoplado y el transporte de iones H/K por parte de la hemoglobina (Hb) en los glóbulos rojos (RBC) han sido bien conocidos por la comunidad científica y se los ha denominado así. -llamado Efecto Bohr/Haldane. Los datos hasta la fecha han demostrado que los glóbulos rojos tienen una serie de funciones críticas en el mantenimiento de la función vascular normal, el flujo sanguíneo, la oxigenación de los tejidos y la regulación ácido-base. Estas funciones críticas, incluido el transporte de oxígeno nítrico (NO), la expresión de la NO sintetasa, la agregación plaquetaria, la reología vascular y la función endotelial, han sido objeto de amplios estudios por parte de muchos investigadores. Desafortunadamente, y a pesar de estas múltiples funciones integradas para mantener la oxigenación tisular en estados de salud y enfermedad, el papel de los glóbulos rojos nunca ha sido de interés en el abordaje terapéutico de pacientes con CC, especialmente la condición isquémica de SCA, AI o IM.

En este contexto, la evidencia de nuestro laboratorio de que los eritrocitos tienen un papel fundamental en la homeostasis del K corporal, junto con el hallazgo de un defecto hereditario en la captación de K eritrocitario en los hipertensos y el 46 % de su descendencia normotensa (adolescentes, adultos jóvenes), llevó nosotros para evaluar si una captación defectuosa de K podría afectar la regulación del intercambio de H/K y el suministro de oxígeno en CAD. Desde entonces, una solicitud de patente presentada en la USPTO y un dispositivo médico simple para la medición de K intracelular en glóbulos rojos mediante un electrodo selectivo de iones de K y Na en miniatura se propuso en conjunto con la Universidad de Michigan.

Aunque se probaron muchos fármacos para mejorar o corregir el transporte defectuoso de K en los glóbulos rojos, el compuesto más prometedor fue el derivado dihidrato de 3,5-diamino-6-cloro-N-[diaminometileno]pirazinacarboxamida, clorhidrato de amilorida publicado recientemente como un nuevo solicitud de patente de medicamento.

El fármaco probado originalmente en hipertensos con baja captación de K en los glóbulos rojos, independientemente del contenido de Na en las células, la ingesta dietética o los fármacos, se convirtió en un método eficaz y predecible para mejorar la homeostasis del K en los glóbulos rojos, que está relacionada críticamente con otras funciones de los glóbulos rojos, como la regulación del pH. y suministro de oxígeno. Más importante aún, la observación de que la reversión del contenido anormal de K en los glóbulos rojos se asoció con una disminución y un mejor control de la PA, la glucosa plasmática en ayunas y la regresión de la alteración del ST-T relacionada con la HVI o la cardiopatía coronaria, nos llevó a evaluar el papel de los glóbulos rojos en el mecanismo de intercambio H/K, oxigenación tisular en estados de salud y enfermedad.

Este ensayo clínico abordará los efectos de la amilorida en la captación de K en los glóbulos rojos y, en consecuencia, el intercambio tisular H/K y O2/CO2 simultáneo, su efecto terapéutico en el control de la PA y la posible mejoría en la angina, la puntuación en cinta rodante de Duke y la alteración del ST-T de HVI o CAD.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO

Cada paciente será evaluado prospectivamente para evaluar los efectos de la amilorida en la reversión de la angina y las alteraciones electrocardiográficas de la isquemia en la EAC. Después del consentimiento por escrito, el sujeto entrará en el ensayo doble ciego de Amiloride Vs Placebo junto con el tratamiento óptimo para la angina y la cardiopatía coronaria. Se administrará amilorida (5 a 10 mg) diariamente, antes del desayuno, mientras se continúa con otros medicamentos para la angina y enfermedades asociadas como hipertensión o diabetes. Cada paciente será evaluado clínicamente por angina, disnea o arritmias en un período de 1 semana, 1, 3, 6 meses. Se obtendrán ECG en serie, estudios de transporte de iones, BIA, hemodinámica no invasiva y bioquímica clínica en el período de seguimiento de 1, 3 y 6 meses. Se obtuvieron ecocardiogramas basales ya los 6 meses. En este ensayo, cada sujeto con calcio ionizado en plasma (≤1,0 mmol/l) recibirá 1 g de gluconolactato de Ca hasta que el nivel sea ≥1,0 ​​mmol/l.

Después del primer ensayo de 3 meses, los pacientes con reversión de la angina y mejoría de las anomalías electrocardiográficas de la isquemia recibirán dosis bajas de amilorida (5 a 7,5 mg), mientras que los nitratos, los bloqueadores B o los bloqueadores de los canales de calcio se suspenderán progresivamente, si no se produjo evidencia de angina, y si no se desarrolló ninguna nueva alteración del ECG ST-T de la isquemia. Por tanto, amilorida con/sin aspirina, Estatinas y medicación para la hipertensión o diabetes, será el tratamiento establecido hasta el final del ensayo.