Nová léčba ischemické choroby srdeční

Léčba kardiovaskulárních onemocnění (CVD) je hlavním problémem zdravotní péče v celém světě, a zejména ve Spojených státech. Ve skutečnosti jsou tyto život ohrožující poruchy hlavní příčinou neodkladné lékařské péče a hospitalizace ve Spojených státech a podle Národního centra pro zdravotnickou statistiku (NCHS) bylo přibližně 1 565 000 hospitalizací pro primární nebo sekundární diagnózu akutního koronárního syndromu ( ACS), 669 000 pro nestabilní anginu pectoris (UA) a 896 000 pro infarkt myokardu (MI). V roce 2003 NCHS hlásilo 4 497 000 návštěv na pohotovostních odděleních pro primární diagnózu KVO, přičemž průměrný věk osoby s prvním srdečním infarktem je vypočítán na 65,8 let u mužů a 70,4 let u žen.

Další studie poskytnuté aktualizací Heart Disease and Stroke Statistics-2007 od American Heart Association uvádějí, že odhadem 79 400 000 dospělých Američanů (1 ze 3) má 1 nebo více typů KVO. Odhaduje se, že 37 500 000 z nich je ve věku 65 nebo více let. Jako samostatná diagnóza, vysoký krevní tlak nebo hypertenze, představuje přibližně 72 000 000 pacientů (definovaný jako systolický tlak 140 mm Hg nebo vyšší a/nebo diastolický tlak 90 mm Hg nebo vyšší, užívající antihypertenziva), koronární srdeční onemocnění (ICHS ) pro přibližně 15 800 000 pacientů, infarkt myokardu pro přibližně 7 900 000 pacientů a angina pectoris (bolest na hrudi sekundární k ischemické chorobě srdeční) pro přibližně 8 900 000 pacientů.

Ačkoli léčbu anginy pectoris (bolest na hrudi sekundární k ischemické chorobě srdeční a jeden z nejčastějších a časných příznaků onemocnění koronárních tepen) lze sledovat již v 80. letech 19. století, stále představuje lékařsky nevyřešený problém. Léčba zejména anginy pectoris, stejně jako souvisejících stavů, jako je AKS, UA a IM, skutečně zahrnuje velké množství doporučení pro změnu životního stylu, dietetických rad, léků, intervencí na koronární tepně nebo koronárního bypassu zaměřených na zlepšení symptomů, kvalitu života pacientů, a dokonce i primární či sekundární prevenci KVO. Naneštěstí, navzdory století lékařského pokroku a epidemiologických studií, současný přístup ke KVO a onemocnění koronárních tepen zůstává složitý a občas frustrující.

Mezi některé z návrhů na boj proti KVO byla zahrnuta jediná „polypilulka“ (aspirin + statin + 3 látky snižující krevní tlak v poloviční dávce a kyselina listová) jako strategie ke snížení KVO o více než 80 % zůstává v současnosti nevyřešena, regrese koronární aterosklerózy pomocí simvastatinu a intravaskulární ultrazvuková studie byla shledána nepraktickou. Zbývá určit, zda se tyto změny promítnou do významného snížení klinických příhod, nebo zda nová antitrombotika pro tyto pacienty s CVD mohou poskytnout adekvátní řešení. Zastřešující rozhodnutí s ohledem na údajné dosavadní úspěchy však zůstává, zda lze tyto výsledky u vysoce vybraných populací pacientů porovnat s léčbou akutních koronárních syndromů v reálném světě.

Nedávná studie nazvaná COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) provedená v 50 nemocničních centrech po celých Spojených státech a Kanadě ukázala, že optimální medikamentózní léčba pomocí perkutánních koronárních intervencí (PCI) pro stabilní onemocnění koronárních tepen není lepší. Při prevenci kardiovaskulárních příhod, hospitalizace nebo úmrtí byla účinná než optimální léčba samotná, což naznačuje, že léky, chirurgické postupy nebo obojí nebyly statisticky účinným řešením pro ICHS.

Po více než století jsou vědecké komunitě dobře známy hemodynamické mechanismy zahrnující výměnu plynů O2/CO2 ve spřažené tkáni a transport iontů H/K hemoglobinem (Hb) v červených krvinkách (RBC) a nazývají se tzv. -tzv. Bohr/Haldaneův efekt. Dosavadní údaje ukázaly, že RBC má řadu kritických rolí při udržování normální vaskulární funkce, průtoku krve, okysličení tkání a acidobazické regulaci. Tyto kritické role, včetně transportu dusičnatého kyslíku (NO), exprese NO syntetázy, agregace krevních destiček, vaskulární reologie a endoteliální funkce, byly předmětem rozsáhlých studií mnoha výzkumníků. Naneštěstí, a to i přes takto mnohočetné integrované funkce pro udržení okysličení tkání ve zdravotních a chorobných stavech, nebyla role RBC nikdy předmětem zájmu v terapeutickém přístupu pacientů s ICHS, zvláště ischemických stavů AKS, UA nebo IM.

V této souvislosti vedly důkazy z naší laboratoře, že erytrocyty mají kritickou roli v homeostáze tělesného K, spolu s nálezem dědičného defektu ve vychytávání erytrocytů K u hypertoniků a 46 % jejich normotenzních (adolescentů, mladých dospělých) potomků. abychom posoudili, zda by defektní vychytávání K mohlo narušit regulaci výměny H/K a dodávky kyslíku u CAD. Od té doby byla ve spolupráci s University of Michigan navržena patentová přihláška, která byla podána v USPTO, a jednoduché lékařské zařízení pro intracelulární měření K v červených krvinkách pomocí miniaturní K a Na iontově selektivní elektrody.

Ačkoli bylo testováno mnoho léků, aby se zlepšil nebo napravil defektní transport K červených krvinek, nejslibnější sloučeninou byl derivát dihydrátu 3,5-diamino-6-chlor-N-[diaminomethylen]pyrazinkarboxamidu, amilorid hydrochlorid nedávno publikovaný jako nový patentová přihláška na léčivo.

Lék původně testovaný u hypertoniků s nízkou absorpcí K červenými krvinkami, nezávisle na obsahu sodíku v buňkách, dietním příjmu nebo lécích, se stal účinnou a předvídatelnou metodou ke zlepšení homeostázy červených krvinek K, která kriticky souvisí s dalšími funkcemi červených krvinek, jako je regulace pH. a dodání kyslíku. Ještě důležitější je, že pozorování, že zvrácení abnormálního obsahu K v červených krvinkách bylo spojeno s poklesem a lepší kontrolou TK, plazmatické glukózy nalačno a regresí změn ST-T souvisejících s LVH nebo CHD, nás vedlo k vyhodnocení role RBC v mechanismus výměny H/K, okysličení tkání při zdravotních a chorobných stavech.

Tato klinická studie se bude zabývat účinky amiloridu na vychytávání K RBC a následně současnou tkáňovou výměnu H/K a O2/CO2, jeho terapeutický účinek na kontrolu TK a možné zlepšení anginy pectoris, skóre Duke Treadmill a změny ST-T LVH nebo CAD.

ZPŮSOBY LÉČBY

Každý pacient bude prospektivně hodnocen za účelem posouzení účinků Amiloridu na reverzi anginy pectoris a EKG změny ischemie u CAD. Po písemném souhlasu subjekt vstoupí do dvojitě zaslepené studie Amilorid vs Placebo spolu s optimální léčbou anginy pectoris a ICHS. Amilorid (5 až 10 mg) bude podáván denně před snídaní, zatímco ostatní léky na anginu pectoris a přidružená onemocnění, jako je hypertenze nebo diabetes, pokračovaly. Každý pacient bude klinicky hodnocen na anginu pectoris, dušnost nebo arytmie po 1 týdnu, 1, 3, 6 měsících. Sériové EKG, studie iontového transportu, BIA, neinvazivní hemodynamická a klinická biochemie budou získány v období sledování 1, 3, 6 měsíců. Echokardiogramy byly získány bazální a 6měsíční období. V této studii bude každý subjekt s plazmaticky ionizovaným vápníkem (≤ 1,0 mmol/l) dostávat 1 g Ca-glukonolaktátu, dokud hladina nebude ≥ 1,0 mmol/l.

Po první 3měsíční studii budou mít pacienti s reverzí anginy pectoris a zlepšením EKG abnormalit ischemie nízké dávky amiloridu (5 až 7,5 mg), zatímco nitráty, B-blokátory nebo blokátory kalciových kanálů budou postupně vysazovány, pokud ne. objevily se známky anginy pectoris, a pokud se neobjevily žádné nové, nevyvinula se žádná změna EKG ST-T ischemie. Proto amilorid s/bez aspirinu, statinů a léků na hypertenzi nebo diabetes bude zavedenou léčbou až do konce studie.