Ny behandling for koronararteriesygdom

Behandling af hjerte-kar-sygdomme (CVD) er et stort sundhedsproblem på tværs af hele ordet, og især i USA. Faktisk er disse livstruende lidelser en væsentlig årsag til akut lægehjælp og hospitalsindlæggelse i USA, og ifølge National Center for Health Statistics (NCHS) var der cirka 1.565.000 indlæggelser for primær eller sekundær diagnose af et akut koronarsyndrom ( ACS), 669.000 for ustabil angina (UA) og 896.000 for myokardieinfarkt (MI). I 2003 rapporterede NCHS 4.497.000 besøg på akutmodtagelser for primær diagnose af CVD, hvor gennemsnitsalderen for en person, der har et første hjerteanfald, er beregnet til 65,8 år for mænd og 70,4 år for kvinder.

Yderligere undersøgelser leveret af Heart Disease and Stroke Statistics-2007 Update, fra American Heart Association, rapporterede, at 79 400 000 amerikanske voksne (1 ud af 3) har 1 eller flere typer hjerte-kar-sygdomme. Af disse og 37 500 000 anslås at være 65 år eller ældre. Som en separat diagnose tegner højt blodtryk eller hypertension sig for ca. 72 000 000 af patienterne (defineret som systolisk tryk 140 mm Hg eller højere og/eller diastolisk tryk 90 mm Hg eller mere, der tager antihypertensiv medicin), koronar hjertesygdom (CHD) 15 800 000 patienter, myokardieinfarkt for ca. 7 900 000 patienter og angina pectoris (brystsmerter sekundært til iskæmisk hjertesygdom) for ca. 8 900 000 patienter.

Selvom behandlingen af ​​angina (brystsmerter sekundært til iskæmisk hjertesygdom og et af de mest almindelige og tidlige symptom på koronararteriesygdom) kan spores så langt som til 1880'erne, repræsenterer det stadig et medicinsk uløst problem. Faktisk involverer behandling af især angina, såvel som associerede tilstande som ACS, UA og MI, et stort antal livsstilsændringsanbefalinger, diætetiske råd, lægemidler, koronararterieintervention eller koronar bypass-operation, der har til formål at forbedre symptomer, patienters livskvalitet og endda primær eller sekundær forebyggelse af CVD. Desværre, på trods af et århundredes medicinske fremskridt og epidemiologiske undersøgelser, forbliver den nuværende tilgang til CVD og koronararteriesygdom kompleks og til tider frustrerende.

Blandt nogle af forslagene til bekæmpelse af hjerte-kar-sygdomme, har inkluderet den enkelte "polypille" (aspirin + statin + 3 blodtrykssænkende midler i halv dosis og folinsyre) som en strategi til at reducere hjerte-kar-sygdomme med mere end 80% forbliver i øjeblikket uløst, regression af koronar åreforkalkning ved brug af Simvastatin og intravaskulær ultralydsundersøgelse blev fastslået at være upraktisk. Det mangler at blive afgjort, om disse ændringer vil oversætte til meningsfulde reduktioner i kliniske hændelser, eller om nye antitrombotiske midler til disse CVD-patienter kan give en passende løsning. Den overordnede beslutning i lyset af de påståede succeser til dato er dog stadig, om disse resultater i højt udvalgte patientpopulationer kan matches med den virkelige behandling af akutte koronare syndromer.

I en nylig undersøgelse kaldet COURAGE Trial (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) udført i 50 hospitalscentre i USA og Canada viste, at optimal lægemiddelbehandling med perkutan koronar intervention (PCI) for stabil koronararteriesygdom ikke var mere effektiv end optimal medicinsk behandling alene til at forhindre kardiovaskulære hændelser, hospitalsindlæggelse eller død, hvilket tyder på, at lægemidler, kirurgiske procedurer eller begge dele ikke var en statistisk effektiv løsning til CHD.

I mere end et århundrede har hæmodynamiske mekanismer, der involverer koblet væv O2/CO2-gasudveksling og ion-H/K-transport med hæmoglobin (Hb) i røde blodlegemer (RBC) været velkendte af det videnskabelige samfund og er blevet betegnet som -kaldet Bohr/Haldane Effekt. Data til dato er blevet vist, at RBC har en række kritiske roller i at opretholde normal vaskulær funktion, blodgennemstrømning, vævsiltning og syre-base-regulering. Disse kritiske roller, herunder nitrogen oxygen (NO) transport, NO-syntetaseekspression, blodpladeaggregation, vaskulær rheologi og endotelfunktion, har været genstand for omfattende undersøgelser af mange forskere. Desværre, og på trods af sådanne mange integrerede funktioner til at opretholde vævsiltning i sundheds- og sygdomstilstande, har RBC's rolle aldrig været af interesse i den terapeutiske tilgang til patienter med CHD, især den iskæmiske tilstand af ACS, UA eller MI.

I denne sammenhæng førte beviserne fra vores laboratorium for, at erytrocytter har en afgørende rolle i kroppens K-homeostase, sammen med fundet af en arvelig defekt i erytrocyt K-optagelsen hos hypertensive og 46 % af deres normotensive (unge, unge voksne) afkom. os for at vurdere, om en defekt K-optagelse kan forringe reguleringen af ​​H/K-udveksling og ilttilførsel i CAD. Siden da er en patentansøgning, som er indgivet i USPTO, og en simpel medicinsk anordning til intracellulær K-måling i røde blodlegemer ved miniature K- og Na-ion-selektiv elektrode blevet foreslået i samarbejde med University of Michigan.

Selvom mange lægemidler blev testet for at forbedre eller korrigere den defekte K-transport af røde blodlegemer, var den mest lovende forbindelse 3,5-diamino-6-chlor-N-[diaminomethylen]pyrazincarboxamiddihydratderivatet, amiloridhydrochlorid for nylig offentliggjort som et nyt lægemiddelpatentansøgning.

Lægemidlet, der oprindeligt blev testet i hypertensive patienter med lavt RBC K-optagelse, uafhængigt af celle-Na-indhold, diætindtag eller lægemidler, blev en effektiv og forudsigelig metode til at forbedre RBC K-homeostase, der er kritisk relateret til andre røde blodlegemers funktioner, såsom pH-reguleringen og ilttilførsel. Endnu vigtigere, observationen af, at reversering af det unormale RBC K-indhold var forbundet med et fald og bedre kontrol af BP, fastende plasmaglukose og regression af ST-T-ændring relateret til LVH eller CHD, førte os til at evaluere RBC's rolle i mekanismen for H/K-udveksling, vævsiltning i sundheds- og sygdomstilstande.

Dette kliniske forsøg vil behandle virkningerne af amilorid i RBC K-optagelse og følgelig den samtidige vævs-H/K og O2/CO2-udveksling, dets terapeutiske effekt på BP-kontrol og mulige forbedringer på angina, Duke Treadmill Score og ST-T-ændring af LVH eller CAD.

BEHANDLINGSMÅDER

Hver patient vil blive evalueret prospektivt for at vurdere virkningerne af Amiloride på reversion af angina og EKG-ændringer af iskæmi i CAD. Efter skriftligt samtykke vil forsøgspersonen gå ind i det dobbeltblindede forsøg med Amiloride Vs Placebo sammen med den optimale behandling for angina og CHD. Amilorid (5 til 10 mg) vil blive givet dagligt før morgenmaden, mens anden medicin mod angina og associerede sygdomme som hypertension eller diabetes blev videreført. Hver patient vil blive klinisk evalueret for angina, dyspnø eller arytmier efter 1 uge, 1, 3, 6 måneder. Seriel EKG, iontransportundersøgelser, BIA, non-invasiv hæmodynamisk og klinisk biokemi vil blive opnået ved 1, 3, 6 måneders opfølgningsperiode. Ekkokardiogrammer blev opnået basal og 6-måneders periode. I dette forsøg vil hvert individ med plasmaioniseret calcium (≤1,0 mmol/l) modtage 1 g Ca-gluconolactat, indtil niveauet var ≥1,0 ​​mmol/l.

Efter det første 3-måneders forsøg vil patienter med reversion af angina og forbedring af EKG-abnormaliteter af iskæmi have lave doser af amilorid (5 til 7,5 mg), mens nitrater, B-blokkere eller calciumkanalblokkere gradvist vil blive seponeret, hvis ikke tegn på angina forekom, og hvis ingen ny udviklede sig ingen EKG ST-T-ændring af iskæmi. Derfor vil amilorid med/uden aspirin, statiner og medicin mod hypertension eller diabetes være den etablerede behandling indtil afslutningen af ​​forsøget.