Postoperativ smerte og morfinforbruk etter mastektomi - Lyrica

TITTEL: Effektene av oral pregabalin versus placebo på postoperativ smerte og morfinforbruk etter mastektomi

ETTERSØKER: Babatunde O. Ogunnaike, MD. Avdeling for anestesiologi og smertebehandling, University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas

BAKGRUNN: De siste årene har vedvarende smerter etter kirurgiske inngrep blitt anerkjent som en viktig faktor som forsinker restitusjon og tilbakevending til normal hverdag. Langvarige smerter er rapportert etter en rekke kirurgiske prosedyrer inkludert mastektomi. Forekomsten av vedvarende smerter etter mastektomi har blitt oppgitt til å være alt fra 40 % til 80 % og kan ha stor innvirkning på livet til pasienter behandlet for kreft (Smith et al. Pain 1999; 83: 91-5). Perifer og sentral sensibilisering etter vevs- og nerveskade har vært involvert i utviklingen av mer uhåndterlig smerte som potensielt kan bli kronisk (Joshi & Ogunnaike, Anesthesiology Clin N Am 2005; 23: 21-36) Gabapentin, et krampestillende middel som er mye brukt i behandlingen av kronisk smerte, har vist seg å redusere nevropatisk smerte (Rice & Maton, Pain 2001; 94: 215-24) Dirks et al. (Anesthesiology 2002; 97: 560) rapporterte at gabapentin 1200 mg før operasjon reduserte postoperative morfinbehov og bevegelsesrelaterte smerter etter radikal mastektomi. Imidlertid ble de umiddelbare så vel som langsiktige fordelene med stoffet ikke evaluert i studien deres. Fassoulaki et al. (Anesth Analg 2002; 95: 985-91) observerte også at hvilesmerter og bevegelsessmerter begge ble redusert av gabapentin i den tidlige postoperative perioden. Pregabalin er et nytt antikonvulsivt middel som nylig er godkjent av FDA for behandling av nevropatisk smerte forbundet med postherpetisk nevralgi (PHN) og diabetisk perifer nevropati (DPN) [Gajraj NM. Smertepraksis 2005; 5:95-102]. Denne studien er designet for å evaluere den smertestillende effekten av pregabalin etter mastektomi.

MÅL:

Primært: For å evaluere effekten av pregabalin på postoperative opioidbehov og opioidrelaterte bivirkninger Sekundært: For å evaluere effekten av pregabalin på smerteskår 3 måneder etter mastektomi.

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Kvinner 18-70 år
2. American Society of Anesthesiologists (ASA) fysisk status I til III
3. Gjennomgår ensidig modifisert radikal mastektomi eller lumpektomi med aksillær node disseksjon

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Pasienter ute av stand til å samarbeide
2. Allergi mot pregabalin eller morfin
3. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk
4. Kronisk smerte
5. Daglig inntak av analgetika eller steroider
6. Nedsatt nyrefunksjon

ANNEN BEHANDLING: IV-PCA morfin for redning av smertebehandling i umiddelbar postoperativ periode og orale opioider etter seponering av IV-PCA. Pasienter vil starte med morfin-PCA med en dose på 1 mg hvert 10. minutt for en maksimal mulig totaldose på 6 mg per time. Denne dosen av morfin kan økes etter den behandlende legens skjønn. Overgang til oral opioidhydrokodon/acetaminophen (5 mg/500 mg) vil begynne kl. 08.00 på postoperativ dag 1 med en dose på 1 tablett hver 4. time etter behov for smerte. Totaldose morfin og totalt antall tabletter med hydrokodon/acetaminofen vil bli registrert rett før utskrivning.

STUDIEDESIGN: Fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie.

STUDIEREGIMENS: Oral pregabalin 300 mg (eller placebo) vil bli administrert til pasienter 1-2 timer før operasjonen etterfulgt av 150 mg 12 timer senere. Deretter vil 150 mg oral pregabalin (eller placebo) administreres to ganger daglig frem til dag 14.

VARIGHET AV STUDIE: Pasientene vil bli fulgt i 3 måneder (90 dager)

BESØKSFREKVENS: Pasienter vil bli besøkt daglig mens de er på sykehus og fulgt daglig postoperativt via telefon i 1 uke og deretter på postoperative dager ca. 14, 30 og 90. Etter utskrivning hjem vil pasienter bli kontaktet på telefon for å registrere smertevurderinger. Pasienten vil bli bedt om å returnere gjenværende studie/medikamenttom beholder på sykehuset når hun kommer inn for sitt 2 ukers oppfølgingsbesøk hos kirurgisk onkologisk klinikk.

PRØVESTØRRELSE: Basert på tidligere studier anses en 30 % reduksjon i opioidbruk å være klinisk relevant, med en type 1 feil på 5 % og en styrke på 90 %, vil det være nødvendig med 40 pasienter i hver studiegruppe.

EFFEKTIVITETSTILTAK:

1. Smerte score (VAS) og kategorisk
2. Morfinforbruk (IV-PCA og oral opioiddosering)
3. Bivirkninger vurdert ved hjelp av symptomdistress-spørreskjemaet, som inkluderer mål på frekvens, intensitet og plagsomhet evaluert på en firepunkts verbal skala (ingen, mild, moderat, alvorlig).
4. Modified Brief Pain Inventory - kort form (mBPI - sf)

PASIENTSIKKERHETSPROSESS OG OVERVÅKING:

Sikkerhetsvurderinger vil omfatte overvåking av uønskede hendelser, forekomst, natur, intensitet og forhold til studiemedikamentet. Klinisk erfaring med et grupperelatert legemiddel (gabapentin) og resultater fra kliniske studier med pregabalin støtter oppfatningen om at pregabalin tolereres svært godt med minimale bivirkninger, inkludert hodepine, svimmelhet, søvnighet, sløret syn, vektøkning og perifert ødem. Pasienter vil bli spesifikt spurt om disse bivirkningene og andre uventede hendelser under klinikkbesøk og over telefon. Pasienter vil bli rådet til å unngå inntak av alkohol som kan potensere de beroligende effektene av pregabalin. Pasienter som kan være på sentralnervesystemdempende midler som opiater eller benzodiazepiner vil bli informert om at de kan oppleve additive effekter på sentralnervesystemet (CNS), som somnolens. Pasienter som kan bli gravide vil bli bedt om å varsle etterforskerne slik at de kan fjernes fra studien.

RAPPORTERING AV BIVIRKNINGER Definisjon En uønsket hendelse er enhver tilstand som dukker opp eller forverres etter deltagelse i studien. Alle uønskede hendelser vil bli notert på saksrapportskjemaet for bivirkning, uansett om det anses å være relatert til prøveaktivitetene eller ikke.

Alvorlighetsgrad

Når det er mulig, vil uønskede hendelser graderes med en numerisk poengsum i henhold til den definerte toksisitetsgraderingsskalaen (NCIs Common Toxicity Criteria). Bivirkninger som ikke er inkludert i den definerte graderingsskalaen for toksisitet vil bli skåret på bivirknings-CRF i henhold til deres innvirkning på forsøkspersonens evne til å utføre daglige aktiviteter som følger:

Mild (som forårsaker ingen begrensning av vanlige aktiviteter) Grad 1 Moderat (forårsaker begrensning av vanlige aktiviteter) Grad 2 Alvorlig (forårsaker manglende evne til å utføre vanlige aktiviteter) Grad 3

Alvorlige uønskede hendelser

International Conference on Harmonization (ICH) Retningslinje E6 definerer en alvorlig uønsket hendelse som de hendelsene som oppfyller noen av følgende kriterier:

• Fatal
• Umiddelbart livstruende
• Resulterer i innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
• Resulterer i en medfødt anomali/fødselsdefekt

Oppfølging Alle uønskede hendelser vil bli fulgt opp i henhold til god medisinsk praksis.

Bivirkningsrapportering Alle uønskede opplevelser som oppstår under deltakelse i forsøket vil bli rapportert på bivirkningsskjemaet i forsøkspersonens Clinical Research File (CRF) perm. Arten av hver uønsket hendelse, dato og klokkeslett for utbruddet, utfall, intensitet og tiltak vil bli fastslått. Detaljer om eventuell korrigerende behandling vil bli registrert på de aktuelle sidene i CRF-permen.

Enhver uønsket hendelse som er alvorlig og uventet vil bli rapportert innen to dager til Simmons Comprehensive Cancer Center Data and Safety Monitoring Committee, UT Southwestern Institutional Review Board, UTSW Medical Risk Management Office og Study Sponsor (DoD).

Institutional Review Board: 214-648-3060 UT Southwestern Medical Risk Management Office: 214-648-6905 SCCC DSMC: 214-648-1906

Overvåkingsplan for data og sikkerhet

Denne protokollen faller inn under The Simmons Comprehensive Cancer Center (SCCC) Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Data- og sikkerhetsovervåking vil bli utført som beskrevet i SCCC Operations Manual som er tilgjengelig på forespørsel. Kort fortalt er planen for overvåking av data og sikkerhet ved University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW) Simmons Comprehensive Cancer Center utformet for å sikre at sikkerheten og datakvaliteten for kliniske studier som involverer pasienter med kreft eller studier for kreftkontroll, screening eller forebygging, oppfylle kravene til UTSW, SCCC, UTSW Institutional Review Board (IRB), National Cancer Institute (NCI) samt lokale, statlige og føderale forskrifter. Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) er en uavhengig komité oppnevnt av direktøren for Kreftsenteret og er ansvarlig for å gjennomføre data- og sikkerhetsovervåkingsplanen. Planen krever daglig overvåking av alle alvorlige bivirkninger (SAE) rapportert i forbindelse med studier utført gjennom SCCC Clinical Research Office. Påløpte og uønskede hendelser (ikke alvorlige) vurderes kvartalsvis. DSMC har myndighet til å anbefale suspensjon av avslutning av en prøveperiode på grunn av sikkerhets- eller ytelsesproblemer.