Postoperativ smärta och morfinkonsumtion efter mastektomi - Lyrica

TITEL: Effekterna av oralt pregabalin kontra placebo på postoperativ smärta och morfinkonsumtion efter mastektomi

UTREDARE: Babatunde O. Ogunnaike, MD. Institutionen för anestesiologi och smärtbehandling, University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, Texas

MOTIVERING: Under de senaste åren har ihållande smärta efter kirurgiska ingrepp erkänts som en viktig faktor som fördröjer återhämtningen och återgången till ett normalt dagligt liv. Långvarig smärta har rapporterats efter ett flertal kirurgiska ingrepp inklusive mastektomi. Prevalensen av ihållande smärta efter mastektomi har angetts vara allt från 40 % till 80 % och kan avsevärt påverka livet för patienter som behandlas för cancer (Smith et al. Pain 1999; 83: 91-5). Perifer och central sensibilisering efter vävnads- och nervskada har varit inblandad i utvecklingen av mer svårbehandlad smärta som potentiellt kan bli kronisk (Joshi & Ogunnaike, Anesthesiology Clin N Am 2005; 23: 21-36) Gabapentin, ett antikonvulsivt medel som ofta används för behandlingen av kronisk smärta, har visats minska neuropatisk smärta (Rice & Maton, Pain 2001; 94: 215-24) Dirks et al. (Anesthesiology 2002; 97: 560) rapporterade att gabapentin 1200 mg före operation minskade postoperativa morfinbehov och rörelserelaterad smärta efter radikal mastektomi. Men de omedelbara såväl som långsiktiga fördelarna med läkemedlet utvärderades inte i deras studie. Fassoulaki et al. (Anesth Analg 2002; 95: 985-91) observerade också att smärta i vila och rörelsesmärta båda reducerades av gabapentin i den tidiga postoperativa perioden. Pregabalin är ett nytt antikonvulsivt medel som nyligen godkänts av FDA för behandling av neuropatisk smärta i samband med postherpetisk neuralgi (PHN) och diabetisk perifer neuropati (DPN) [Gajraj NM. Smärtpraktik 2005; 5:95-102]. Denna studie är utformad för att utvärdera den analgetiska effekten av pregabalin efter mastektomi.

MÅL:

Primärt: För att utvärdera pregabalins effekter på postoperativa opioidbehov och opioidrelaterade biverkningar Sekundärt: För att utvärdera pregabalins effekter på smärtpoäng 3 månader efter mastektomi.

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Kvinnor 18-70 år
2. American Society of Anesthesiologists (ASA) fysisk status I till III
3. Genomgår ensidig modifierad radikal mastektomi eller lumpektomi med axillär noddissektion

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Patienter som inte kan samarbeta
2. Allergi mot pregabalin eller morfin
3. Historik om drog- eller alkoholmissbruk
4. Kronisk smärta
5. Dagligt intag av analgetika eller steroider
6. Nedsatt njurfunktion

ANNAN BEHANDLING: IV-PCA-morfin för räddningssmärta under den omedelbara postoperativa perioden och orala opioider efter utsättande av IV-PCA. Patienterna kommer att påbörjas med morfin-PCA med en dos på 1 mg var 10:e minut för en maximalt möjlig total dos på 6 mg per timme. Denna dos av morfin kan ökas efter bedömning av den behandlande läkaren. Övergången till oral opioidhydrokodon/acetaminofen (5 mg/500 mg) börjar kl. 8 på postoperativ dag 1 med en dos av 1 tablett var 4:e timme efter behov för smärta. Den totala dosen av morfin och det totala antalet tabletter hydrokodon/acetaminofen kommer att registreras omedelbart före utskrivning.

STUDIEDESIGN: Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie.

LÄKEMEDELSREGIMENS FÖR STUDIE: Oralt pregabalin 300 mg (eller placebo) kommer att administreras till patienter 1-2 timmar före operation följt av 150 mg 12 timmar senare. Därefter kommer 150 mg oralt pregabalin (eller placebo) att administreras två gånger dagligen fram till dag 14.

STUDIENS VARAKTIGHET: Patienterna kommer att följas i 3 månader (90 dagar)

BESÖKSFREKVENS: Patienterna kommer att besökas dagligen medan de är på sjukhus och följas dagligen postoperativt via telefon under 1 vecka och därefter på postoperativa dagar ungefär 14, 30 och 90. Efter utskrivning hem kommer patienter att kontaktas per telefon för att registrera smärtbedömningar. Patienten kommer att bli ombedd att återlämna kvarvarande studie-/läkemedelstom behållare på sjukhuset när hon kommer in på sitt två veckor långa uppföljningsbesök på kirurgiska onkologiska kliniken.

PROVSTORLEK: Baserat på tidigare studier anses en 30 % minskning av opioidanvändningen vara kliniskt relevant, med ett typ 1-fel på 5 % och en styrka på 90 % kommer 40 patienter att krävas i varje studiegrupp.

EFFEKTIVITETSÅTGÄRDER:

1. Smärtpoäng (VAS) och kategoriska
2. Morfinkonsumtion (IV-PCA och oral opioiddosering)
3. Biverkningar värderade med hjälp av frågeformuläret för symtomnöd, som inkluderar mått på frekvens, intensitet och besvär utvärderade på en fyragradig verbal skala (ingen, mild, måttlig, svår).
4. Modified Brief Pain Inventory - kort form (mBPI - sf)

PATIENTSÄKERHETSPROCESS OCH ÖVERVAKNING:

Säkerhetsbedömningar skulle innefatta övervakning av biverkningar, förekomsten, naturen, intensiteten och förhållandet till studieläkemedlet. Klinisk erfarenhet av ett grupprelaterat läkemedel (gabapentin) och resultat från kliniska prövningar med pregabalin stöder uppfattningen att pregabalin tolereras mycket väl med minimala biverkningar inklusive huvudvärk, yrsel, somnolens, suddig syn, viktökning och perifert ödem. Patienter skulle specifikt förhöras om dessa biverkningar och andra oväntade händelser under klinikbesök och över telefon. Patienter bör rådas att undvika konsumtion av alkohol som kan förstärka de lugnande effekterna av pregabalin. Patienter som kan vara på medel som dämpar centrala nervsystemet såsom opiater eller bensodiazepiner skulle informeras om att de kan uppleva additiva effekter på centrala nervsystemet (CNS) såsom somnolens. Patient som kan bli gravid kommer att uppmanas att meddela utredarna så att de kan tas bort från studien.

RAPPORTERING AV BIVERKNINGAR Definition En biverkning är ett tillstånd som uppträder eller förvärras efter deltagande i studien. Alla biverkningar kommer att noteras på formuläret för biverkningsfallsrapport, oavsett om det anses vara relaterade till försöksverksamheten eller inte.

Allvarlighetsgrad

Närhelst det är möjligt kommer biverkningar att graderas med en numerisk poäng enligt den definierade toxicitetsskalan (NCI:s gemensamma toxicitetskriterier). Biverkningar som inte ingår i den definierade toxicitetsskalan kommer att bedömas på biverknings-CRF enligt deras inverkan på försökspersonens förmåga att utföra dagliga aktiviteter enligt följande:

Mild (orsakar ingen begränsning av vanliga aktiviteter) Grad 1 Måttlig (orsakar begränsning av vanliga aktiviteter) Grad 2 Allvarlig (orsakar oförmåga att utföra vanliga aktiviteter) Grad 3

Allvarliga negativa händelser

International Conference on Harmonization (ICH) Riktlinje E6 definierar en allvarlig negativ händelse som de händelser som uppfyller något av följande kriterier:

• Dödlig
• Direkt livshotande
• Resulterar i slutenvård eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
• Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
• Resulterar i en medfödd anomali/födelsedefekt

Uppföljning Alla biverkningar kommer att följas upp enligt god medicinsk praxis.

Biverkningsrapportering Alla negativa upplevelser som inträffar under deltagandet i prövningen kommer att rapporteras på biverkningsformuläret i försökspersonens Clinical Research File (CRF) pärm. Typen av varje ogynnsam händelse, datum och tidpunkt för debut, resultat, intensitet och vidtagna åtgärder kommer att fastställas. Detaljer om eventuell korrigerande behandling kommer att registreras på lämpliga sidor i CRF-pärmen.

Alla negativa händelser som är allvarliga och oväntade kommer att rapporteras inom två dagar till Simmons Comprehensive Cancer Center Data and Safety Monitoring Committee, UT Southwestern Institutional Review Board, UTSW Medical Risk Management Office och Study Sponsor (DoD).

Institutional Review Board: 214-648-3060 UT Southwestern Medical Risk Management Office: 214-648-6905 SCCC DSMC: 214-648-1906

Data- och säkerhetsövervakningsplan

Detta protokoll faller under The Simmons Comprehensive Cancer Center (SCCC) Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Data- och säkerhetsövervakning kommer att utföras enligt beskrivningen i SCCC Operations Manual som finns tillgänglig på begäran. Kortfattat, planen för övervakning av data och säkerhet vid University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW) Simmons Comprehensive Cancer Center är utformad för att säkerställa att säkerheten och datakvaliteten för kliniska prövningar som involverar patienter med cancer eller prövningar för cancerkontroll, screening eller förebyggande, uppfylla kraven från UTSW, SCCC, UTSW Institutional Review Board (IRB), National Cancer Institute (NCI) samt lokala, statliga och federala bestämmelser. Data- och säkerhetsövervakningskommittén (DSMC) är en oberoende kommitté utsedd av direktören för cancercentret och ansvarar för att genomföra data- och säkerhetsövervakningsplanen. Planen kräver daglig övervakning av alla allvarliga biverkningar (SAE) som rapporteras i samband med prövningar som utförs genom SCCC Clinical Research Office. Upplupna och negativa händelser (inte allvarliga) granskas kvartalsvis. DSMC har befogenhet att rekommendera avbrytande av stängning av ett försök på grund av säkerhets- eller prestandaproblem.