Postoperatieve pijn en morfineconsumptie na borstamputatie - Lyrica

TITEL: De effecten van orale pregabaline versus placebo op postoperatieve pijn en morfineconsumptie na borstamputatie

ONDERZOEKER: Babatunde O. Ogunnaike, MD. Afdeling Anesthesiologie en Pijnbestrijding, University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Texas

RATIONALE: In de afgelopen jaren is aanhoudende pijn na chirurgische ingrepen erkend als een belangrijke factor die het herstel en de terugkeer naar het normale dagelijkse leven vertraagt. Langdurige pijn is gemeld na talrijke chirurgische ingrepen, waaronder mastectomie. De prevalentie van aanhoudende pijn na een borstamputatie ligt tussen de 40% en 80% en kan een aanzienlijke invloed hebben op het leven van patiënten die voor kanker worden behandeld (Smith et al. Pijn 1999; 83: 91-5). Perifere en centrale sensitisatie na weefsel- en zenuwbeschadiging zijn betrokken bij de ontwikkeling van meer hardnekkige pijn die potentieel chronisch kan worden (Joshi & Ogunnaike, Anesthesiology Clin N Am 2005; 23: 21-36) Gabapentine, een anticonvulsivum dat veel wordt gebruikt voor de behandeling van chronische pijn, blijkt neuropathische pijn te verminderen (Rice & Maton, Pain 2001; 94: 215-24) Dirks et al. (Anesthesiology 2002; 97: 560) meldde dat gabapentine 1200 mg voorafgaand aan de operatie de postoperatieve behoefte aan morfine en bewegingsgerelateerde pijn na radicale borstamputatie verminderde. De onmiddellijke en langetermijnvoordelen van het medicijn werden echter niet geëvalueerd in hun studie. Fassoulaki et al. (Anesth Analg 2002; 95: 985-91) merkte ook op dat pijn in rust en bewegingspijn beide werden verminderd door gabapentine in de vroege postoperatieve periode. Pregabaline is een nieuw anticonvulsivum dat onlangs door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van neuropathische pijn geassocieerd met postherpetische neuralgie (PHN) en diabetische perifere neuropathie (DPN) [Gajraj NM. Pijnpraktijk 2005; 5: 95-102]. Deze studie is opgezet om de analgetische werkzaamheid van pregabaline na borstamputatie te evalueren.

DOELSTELLINGEN:

Primair: evalueren van de effecten van pregabaline op postoperatieve opioïdenbehoeften en opioïdengerelateerde bijwerkingen. Secundair: evalueren van de effecten van pregabaline op pijnscores 3 maanden na borstamputatie.

INSLUITINGSCRITERIA:

1. Vrouwen van 18-70 jaar
2. American Society of Anesthesiologists (ASA) fysieke status I tot III
3. Eenzijdige gemodificeerde radicale mastectomie of lumpectomie ondergaan met okselklierdissectie

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Patiënten kunnen niet meewerken
2. Allergie voor pregabaline of morfine
3. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik
4. Chronische pijn
5. Dagelijkse inname van analgetica of steroïden
6. Verminderde nierfunctie

ANDERE THERAPIE: IV-PCA-morfine voor reddingspijnbestrijding in de onmiddellijke postoperatieve periode en orale opioïden na stopzetting van IV-PCA. Patiënten zullen worden gestart met morfine-PCA met een dosis van 1 mg elke 10 minuten voor een maximaal mogelijke totale dosis van 6 mg per uur. Deze dosis morfine kan naar goeddunken van de behandelend arts worden verhoogd. Overgang naar oraal opioïde hydrocodon/paracetamol (5 mg/500 mg) begint om 8 uur op postoperatieve dag 1 met een dosis van 1 tablet om de 4 uur indien nodig voor pijn. De totale dosis morfine en het totale aantal tabletten hydrocodon/paracetamol worden direct voor ontslag genoteerd.

ONDERZOEKSOPZET: Fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

ONDERZOEK DRUGSREGIMEN: Orale pregabaline 300 mg (of placebo) zal 1-2 uur voor de operatie aan patiënten worden toegediend, gevolgd door 150 mg 12 uur later. Daarna zal tweemaal daags 150 mg oraal pregabaline (of placebo) worden toegediend tot dag 14.

DUUR VAN DE STUDIE: Patiënten worden gedurende 3 maanden (90 dagen) gevolgd

BEZOEKFREQUENTIE: Patiënten worden dagelijks bezocht in het ziekenhuis en dagelijks postoperatief telefonisch gevolgd gedurende 1 week en daarna ongeveer op postoperatieve dag 14, 30 en 90. Na ontslag naar huis worden de patiënten telefonisch gecontacteerd om pijnbeoordelingen op te nemen. De patiënt zal worden gevraagd om de resterende studie-/geneesmiddel lege container terug te brengen naar het ziekenhuis wanneer ze binnenkomt voor haar follow-upbezoek van 2 weken aan de chirurgische oncologiekliniek.

STEEKPROEFGROOTTE: Op basis van eerdere onderzoeken wordt een vermindering van 30% van het gebruik van opioïden als klinisch relevant beschouwd, met een type 1-fout van 5% en een vermogen van 90%, zijn er 40 patiënten nodig in elke onderzoeksgroep.

WERKZAAMHEIDSMAATREGELEN:

1. Pijnscores (VAS) en categorisch
2. Morfineconsumptie (IV-PCA en orale dosering van opioïden)
3. Bijwerkingen beoordeeld met behulp van de vragenlijst voor symptomen van angst, die een meting van frequentie, intensiteit en hinder omvat, beoordeeld op een verbale vierpuntsschaal (geen, mild, matig, ernstig).
4. Gewijzigde korte pijninventaris - korte vorm (mBPI - sf)

PATIËNTVEILIGHEIDSPROCES EN MONITORING:

Veiligheidsbeoordelingen omvatten het monitoren van ongewenste voorvallen, het optreden, de aard, de intensiteit en de relatie met het onderzoeksgeneesmiddel. Klinische ervaring met een groepsgerelateerd geneesmiddel (gabapentine) en resultaten van klinische onderzoeken met pregabaline ondersteunen het idee dat pregabaline zeer goed wordt verdragen met minimale bijwerkingen, waaronder hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, wazig zien, gewichtstoename en perifeer oedeem. Patiënten zouden specifiek worden ondervraagd over deze bijwerkingen en andere onverwachte gebeurtenissen tijdens kliniekbezoeken en via de telefoon. Patiënten wordt geadviseerd om de consumptie van alcohol te vermijden, omdat dit de sedatieve effecten van pregabaline kan versterken. Patiënten die mogelijk op het centrale zenuwstelsel onderdrukkende middelen gebruiken, zoals opiaten of benzodiazepines, zouden worden geïnformeerd dat ze additieve effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen ervaren, zoals slaperigheid. Patiënten die zwanger kunnen worden, zullen worden geadviseerd om de onderzoekers op de hoogte te stellen, zodat ze uit het onderzoek kunnen worden verwijderd.

RAPPORTEREN VAN BIJWERKINGEN Definitie Een bijwerking is elke aandoening die optreedt of verergert na deelname aan het onderzoek. Alle ongewenste voorvallen zullen worden genoteerd op het meldingsformulier voor bijwerkingen, ongeacht of ze al dan niet verband houden met de onderzoeksactiviteiten.

Ernst

Waar mogelijk zullen bijwerkingen worden beoordeeld met een numerieke score volgens de gedefinieerde Toxicity Grading Scale (NCI's Common Toxicity Criteria). Bijwerkingen die niet zijn opgenomen in de gedefinieerde toxiciteitsschaal worden als volgt gescoord op de CRF voor bijwerkingen op basis van hun impact op het vermogen van de proefpersoon om dagelijkse activiteiten uit te voeren:

Licht (veroorzaakt geen beperking van gebruikelijke activiteiten) Graad 1 Matig (veroorzaakt beperking van gebruikelijke activiteiten) Graad 2 Ernstig (veroorzaakt onvermogen om gebruikelijke activiteiten uit te voeren) Graad 3

Ernstige bijwerkingen

Richtlijn E6 van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie (ICH) definieert een ernstig ongewenst voorval als voorvallen die voldoen aan een van de volgende criteria:

• dodelijk
• Direct levensgevaarlijk
• Resulteert in intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
• Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid
• Resulteert in een aangeboren afwijking/geboorteafwijking

Follow-up Alle ongewenste voorvallen zullen worden opgevolgd volgens goede medische praktijken.

Melding van ongewenste voorvallen Alle nadelige ervaringen die optreden tijdens deelname aan het onderzoek zullen worden gerapporteerd op het bijwerkingenformulier in de map Clinical Research File (CRF) van de proefpersoon. De aard van elke bijwerking, de datum en het tijdstip van aanvang, het resultaat, de intensiteit en de genomen maatregelen zullen worden vastgesteld. Details van elke corrigerende behandeling zullen worden vastgelegd op de betreffende pagina's van de CRF-map.

Elke bijwerking die ernstig en onverwacht is, wordt binnen twee dagen gemeld aan het Simmons Comprehensive Cancer Center Data and Safety Monitoring Committee, de UT Southwestern Institutional Review Board, het UTSW Medical Risk Management Office en de Study Sponsor (DoD).

Institutional Review Board: 214-648-3060 UT Southwestern Medical Risk Management Office: 214-648-6905 SCCC DSMC: 214-648-1906

Data- en veiligheidsmonitoringplan

Dit protocol valt onder de bevoegdheid van The Simmons Comprehensive Cancer Center (SCCC) Data and Safety Monitoring Committee (DSMC). Gegevens- en veiligheidsmonitoring zal worden uitgevoerd zoals beschreven in de SCCC Operations Manual die op verzoek verkrijgbaar is. In het kort: het monitoringplan voor gegevens en veiligheid van het Simmons Comprehensive Cancer Center van het Southwestern Medical Center (UTSW) van de Universiteit van Texas is ontworpen om ervoor te zorgen dat de veiligheid en gegevenskwaliteit voor klinische onderzoeken waarbij patiënten met kanker betrokken zijn of onderzoeken voor kankerbestrijding, screening of preventie, voldoen aan de vereisten van UTSW, de SCCC, de UTSW Institutional Review Board (IRB), het National Cancer Institute (NCI) en lokale, provinciale en federale regelgeving. De Monitoring Commissie Data en Veiligheid (DSMC) is een onafhankelijke commissie die wordt aangesteld door de directeur van het Kankercentrum en verantwoordelijk is voor de uitvoering van het data- en veiligheidsmonitoringplan. Het plan schrijft dagelijkse monitoring voor van alle Severe Adverse Events (SAE) die zijn gerapporteerd in samenhang met onderzoeken die zijn uitgevoerd via het SCCC Clinical Research Office. Opbouw en ongewenste voorvallen (niet ernstig) worden elk kwartaal beoordeeld. De DSMC heeft de bevoegdheid om opschorting of sluiting van een proef aan te bevelen vanwege veiligheids- of prestatieproblemen.