Pooperační bolest a spotřeba morfinu po mastektomii - Lyrica

NÁZEV: Účinky perorálního pregabalinu versus placebo na pooperační bolest a spotřebu morfinu po mastektomii

VYŠETŘOVATEL: Babatunde O. Ogunnaike, MD. Oddělení anesteziologie a léčby bolesti, University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu, Texas

ZDŮVODNĚNÍ: V posledních letech byla přetrvávající bolest po chirurgických zákrocích považována za hlavní faktor zpomalující zotavení a návrat do běžného každodenního života. Po mnoha chirurgických zákrocích včetně mastektomie byla hlášena dlouhotrvající bolest. Prevalence přetrvávající bolesti po mastektomii se uvádí kdekoli od 40 % do 80 % a může podstatně ovlivnit život pacientů léčených pro rakovinu (Smith et al. Bolest 1999; 83: 91-5). Periferní a centrální senzibilizace po poranění tkání a nervů se podílí na rozvoji obtížnější bolesti, která se potenciálně může stát chronickou (Joshi & Ogunnaike, Anesthesiology Clin N Am 2005; 23: 21-36) Gabapentin, antikonvulzivum široce používané k léčbě chronické bolesti, bylo prokázáno, že snižuje neuropatickou bolest (Rice & Maton, Pain 2001; 94: 215-24) Dirks et al. (Anesthesiology 2002; 97: 560) uvedli, že gabapentin v dávce 1200 mg před operací snížil pooperační potřebu morfinu a bolest související s pohybem po radikální mastektomii. Okamžitý ani dlouhodobý přínos léku však v jejich studii hodnocen nebyl. Fassoulaki a kol. (Anesth Analg 2002; 95: 985-91) také pozorovali, že bolest v klidu a bolest při pohybu byly obě sníženy gabapentinem v časném pooperačním období. Pregabalin je nové antikonvulzivní činidlo nedávno schválené FDA pro léčbu neuropatické bolesti spojené s postherpetickou neuralgií (PHN) a diabetickou periferní neuropatií (DPN) [Gajraj NM. Praxe bolesti 2005; 5: 95-102]. Tato studie je navržena tak, aby zhodnotila analgetickou účinnost pregabalinu po mastektomii.

CÍLE:

Primární: Vyhodnotit účinky pregabalinu na pooperační potřeby opioidů a vedlejší účinky související s opioidy Sekundární: Vyhodnotit účinky pregabalinu na skóre bolesti 3 měsíce po mastektomii.

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Ženy 18-70 let
2. Fyzický stav Americké společnosti anesteziologů (ASA) I až III
3. Prodělání jednostranné modifikované radikální mastektomie nebo lumpektomie s disekcí axilárních uzlin

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacienti nemohou spolupracovat
2. Alergie na pregabalin nebo morfin
3. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu
4. Chronická bolest
5. Denní příjem analgetik nebo steroidů
6. Zhoršená funkce ledvin

DALŠÍ TERAPIE: IV-PCA morfin k léčbě záchranné bolesti v bezprostředním pooperačním období a perorální opioidy po vysazení IV-PCA. U pacientů bude zahájena léčba morfinem PCA v dávce 1 mg každých 10 minut s maximální možnou celkovou dávkou 6 mg za hodinu. Tato dávka morfinu může být zvýšena podle uvážení ošetřujícího lékaře. Přechod na perorální opioid hydrokodon/acetaminofen (5 mg/500 mg) začne v 8 hodin ráno 1. pooperačního dne v dávce 1 tableta každé 4 hodiny podle potřeby pro bolest. Celková dávka morfinu a celkový počet tablet hydrokodonu/acetaminofenu budou zaznamenány bezprostředně před propuštěním.

NÁVRH STUDIE: Fáze III, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie.

STUDIJNÍ LÉKOVÉ REŽIMY: Perorální pregabalin 300 mg (nebo placebo) bude podáván pacientům 1-2 hodiny před operací a 150 mg o 12 hodin později. Poté bude podáváno 150 mg perorálního pregabalinu (nebo placeba) dvakrát denně až do dne 14.

DÉLKA STUDIE: Pacienti budou sledováni po dobu 3 měsíců (90 dní)

FREKVENCE NÁVŠTĚV: Pacienti budou navštěvováni denně v nemocnici a sledováni denně po operaci telefonicky po dobu 1 týdne a poté přibližně v pooperační dny 14, 30 a 90. Po propuštění domů budou pacienti telefonicky kontaktováni za účelem zaznamenání hodnocení bolesti. Pacientka bude požádána, aby vrátila zbývající prázdnou nádobu na studii/lék do nemocnice, když přijde na 2týdenní následnou návštěvu na chirurgické onkologické klinice.

VELIKOST VZORKU: Na základě předchozích studií je 30% snížení užívání opioidů považováno za klinicky relevantní, s chybou 1. typu 5 % a silou 90 %, bude zapotřebí 40 pacientů v každé studijní skupině.

OPATŘENÍ ÚČINNOSTI:

1. Skóre bolesti (VAS) a kategorické
2. Spotřeba morfinu (IV-PCA a perorální dávkování opioidů)
3. Nežádoucí účinky hodnocené pomocí dotazníku příznakové tísně, který zahrnuje míru frekvence, intenzity a obtěžování hodnocené na čtyřbodové verbální škále (žádné, mírné, střední, závažné).
4. Modified Brief Pain Inventory – krátká forma (mBPI – sf)

PROCES BEZPEČNOSTI PACIENTA A MONITOROVÁNÍ:

Hodnocení bezpečnosti by zahrnovalo monitorování nežádoucích účinků, výskytu, povahy, intenzity a vztahu ke studovanému léčivu. Klinické zkušenosti s lékem souvisejícím se skupinou (gabapentin) a výsledky z klinických studií s pregabalinem podporují názor, že pregabalin je velmi dobře snášen s minimálními vedlejšími účinky včetně bolestí hlavy, závratí, ospalosti, rozmazaného vidění, přírůstku hmotnosti a periferního edému. Pacienti by byli konkrétně dotazováni na tyto vedlejší účinky a jakékoli jiné neočekávané jevy během návštěv kliniky a po telefonu. Pacientům by se mělo doporučit, aby se vyvarovali konzumace alkoholu, který může zesilovat sedativní účinky pregabalinu. Pacienti, kteří mohou užívat léky tlumící centrální nervový systém, jako jsou opiáty nebo benzodiazepiny, by měli být informováni, že mohou pociťovat aditivní účinky na centrální nervový systém (CNS), jako je somnolence. Pacientce, která může otěhotnět, bude doporučeno, aby informovala zkoušející, aby mohla být ze studie vyřazena.

HLÁŠENÍ NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ Definice Nežádoucí příhoda je jakýkoli stav, který se objeví nebo se zhorší po účasti ve studii. Všechny nežádoucí příhody budou zaznamenány ve formuláři hlášení případu nežádoucích účinků, ať už to bude či nebude pociťováno jako související s aktivitami studie.

Vážnost

Kdykoli je to možné, budou nežádoucí účinky hodnoceny číselným skóre podle definované stupnice hodnocení toxicity (NCI's Common Toxicity Criteria). Nežádoucí příhody, které nejsou zahrnuty do definované stupnice hodnocení toxicity, budou vyhodnoceny na CRF nežádoucích reakcí podle jejich dopadu na schopnost subjektu vykonávat denní aktivity následovně:

Mírný (bez omezení obvyklých činností) Stupeň 1 Střední (způsobující omezení obvyklých činností) Stupeň 2 Závažný (způsobující neschopnost vykonávat obvyklé činnosti) Stupeň 3

Závažné nežádoucí příhody

Směrnice E6 Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) definuje závažnou nežádoucí příhodu jako příhody, které splňují kterékoli z následujících kritérií:

• Fatální
• Bezprostředně život ohrožující
• Výsledkem je hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
• Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost
• Výsledkem je vrozená anomálie/vrozená vada

Sledování Všechny nežádoucí příhody budou sledovány v souladu se správnou lékařskou praxí.

Hlášení nežádoucích účinků Všechny nežádoucí účinky, které se vyskytnou během účasti ve studii, budou hlášeny ve formuláři nežádoucích reakcí v pořadači klinického výzkumu (CRF) subjektu. Bude stanovena povaha každé nežádoucí příhody, datum a čas jejího nástupu, výsledek, intenzita a přijatá opatření. Podrobnosti o jakémkoli nápravném ošetření budou zaznamenány na příslušných stránkách CRF pojiva.

Jakákoli nežádoucí příhoda, která je závažná a neočekávaná, bude do dvou dnů nahlášena Výboru pro monitorování údajů a bezpečnosti Simmons Comprehensive Cancer Center, UT Southwestern Institutional Review Board, UTSW Medical Risk Management Office a Sponzorovi studie (DoD).

Institutional Review Board: 214-648-3060 UT Southwestern Medical Risk Management Office: 214-648-6905 SCCC DSMC: 214-648-1906

Plán monitorování dat a bezpečnosti

Tento protokol spadá do působnosti Výboru pro monitorování údajů a bezpečnosti (DSMC) The Simmons Comprehensive Cancer Center (SCCC). Monitorování údajů a bezpečnosti bude prováděno tak, jak je popsáno v provozní příručce SCCC, která je k dispozici na vyžádání. Stručně řečeno, plán monitorování dat a bezpečnosti na University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW) Simmons Comprehensive Cancer Center je navržen tak, aby zajistil, že bezpečnost a kvalita dat pro klinické studie zahrnující pacienty s rakovinou nebo studie pro kontrolu, screening nebo prevenci rakoviny, splňují požadavky UTSW, SCCC, UTSW Institutional Review Board (IRB), National Cancer Institute (NCI), stejně jako místní, státní a federální předpisy. Výbor pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMC) je nezávislý výbor jmenovaný ředitelem onkologického centra a je odpovědný za provádění plánu monitorování dat a bezpečnosti. Plán nařizuje každodenní monitorování všech závažných nežádoucích příhod (SAE) hlášených ve spojení se studiemi prováděnými prostřednictvím Úřadu klinického výzkumu SCCC. Akruální a nepříznivé události (nezávažné) jsou přezkoumávány čtvrtletně. DSMC má pravomoc doporučit pozastavení uzavření zkoušky z důvodu problémů s bezpečností nebo výkonem.