Randomisert studie av azacitidin versus azacitidin med vorinostat hos pasienter med AML eller høyrisiko MDS (RAvVA)
30. april 2021 oppdatert av: Professor Charles Craddock, University of Birmingham
Fase II randomisert studie av 5-azacitidin versus 5-azacitidin i kombinasjon med Vorinostat hos pasienter med akutt myeloisk leukemi eller høyrisiko myelodysplastiske syndromer som ikke er kvalifisert for intensiv kjemoterapi
Dette er en multisenter, åpen, randomisert fase II-studie som sammenligner azacitidin monoterapi med kombinert azacitidin og vorinostat hos pasienter med nylig diagnostisert, residiverende eller refraktær akutt myeloide leukemi eller høyrisiko myelodysplastiske syndromer som ikke er kvalifisert for intensiv kjemoterapi.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Akutt myeloid leukemi (AML) er en vanlig hematologisk malignitet. Som et resultat av forbedringer i myelosuppressiv kjemoterapi og stamcelletransplantasjon, har utfallet av barn og unge voksne med AML forbedret seg betydelig de siste tre tiårene. Derimot har det bare vært begrenset fremgang i utviklingen av nye behandlinger for eldre voksne der langtidsoverlevelsen for tiden er mindre enn 20 %.
Det er et presserende behov for å utvikle mer effektive behandlingsalternativer for behandling av AML og høyrisiko MDS hos eldre voksne. Akkumulerende bevis tyder på at azacitidin er en potensielt viktig behandlingsmodalitet ved nylig diagnostisert, residiverende/refraktær AML og høyrisiko MDS. Fase II-studier i AML og MDS viser økt klinisk aktivitet av azacitidin når det kombineres med en HDACi. Imidlertid har ingen randomiserte studier ennå undersøkt det viktige spørsmålet om samtidig administrering av HDACi øker den kliniske aktiviteten til azacitidin. Vorinostat er en ny HDACi som viser betydelig klinisk aktivitet i kombinasjon med Azacitidin hos pasienter med AML og MDS.
Vi foreslår derfor en randomisert studie av azacitidin sammenlignet med kombinasjonsbehandling med azacitidin og vorinostat hos eldre voksne med nylig diagnostisert, residiverende, refraktær AML eller høyrisiko MDS som ikke er kvalifisert for intensiv kjemoterapi. Dette vil representere den første randomiserte studien, som tar for seg om det er en klinisk fordel å oppnå ved å kombinere behandling med azacitidin med en HDACi hos pasienter med nylig diagnostisert, residiverende, refraktær AML eller høyrisiko MDS for hvem det for tiden finnes begrensede terapeutiske alternativer.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
260
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Glasgow, Storbritannia, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Southampton, Storbritannia, SO16 6YD
- Southampton General Hospital
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Storbritannia, E1 1BB
- Barts and the London NHS Trust
-
London, Greater London, Storbritannia, SE5 9RS
- King's College Hospital
-
London, Greater London, Storbritannia, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Storbritannia, M20 4BX
- The Christie Hospital
-
-
Merseyside
-
Liverpool, Merseyside, Storbritannia, L7 8XP
- Royal Liverpool University Hospital
-
-
Northern Ireland
-
Belfast, Northern Ireland, Storbritannia, BT9 7AD
- Belfast City Hospital
-
-
Nottinghamshire
-
Nottingham, Nottinghamshire, Storbritannia, NG27 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Storbritannia, OX3 9DU
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
South Wales
-
Cardiff, South Wales, Storbritannia, CF14 4XW
- University Hospital of Wales
-
-
West Midlands
-
Birmingham, West Midlands, Storbritannia, B152TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
West Yorkshire
-
Leeds, West Yorkshire, Storbritannia, LS9 7TF
- St James's University Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksne med AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL)) som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering eller pasienter med høyrisiko MDS kategorisert som INT-2 eller høy risiko i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS) som er anses ikke kvalifisert for intensiv kjemoterapi på grunn av alder eller komorbiditet med EN av følgende sykdomsstatus: i) Nydiagnostisert ELLER
ii) Tilbakefallende sykdom: pasienter må ha oppnådd en tidligere morfologisk CR og vise tegn på tilbakevendende sykdom ELLER
iii) Refraktær sykdom: pasienter som ikke har klart å oppnå en morfologisk CR med tidligere behandling
- Pasienter kan få behandling som poliklinisk
- Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som definert i protokollen
- Pasienter har gitt skriftlig informert samtykke
- ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med NYHA hjertesvikt over klasse III
- Blastisk transformasjon av kronisk myeloid leukemi
- Tidligere allogen/autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon
- Gravide eller ammende kvinner
- Voksne med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke passende, effektiv prevensjon under forsøket og i en spesifisert tidsperiode etterpå
- Pasienter som tidligere har fått behandling med histon-deacetylasehemmer (HDACi) som antitumorbehandling. (Pasienter som har mottatt HDACi-behandling for andre indikasjoner, f.eks. valproinsyre mot epilepsi, kan melde seg inn etter en 30-dagers utvaskingsperiode)
- Tidligere anti-tumorbehandlinger, inkludert tidligere eksperimentelle midler eller godkjente anti-tumor små molekyler og biologiske legemidler, innen 30 dager før oppstart av protokollbehandling. (Pasienter som mottar antitumorbehandlinger for å kontrollere blodtellinger kan melde seg inn i studien)
- Pasienter som tidligere har fått behandling med demetylerende midler som 5-azacitidin eller decitabin
- Pasienter med kontraindikasjoner for å få azacitidin eller vorinostat som overfølsomhet, pasienter som ikke kan få en subkutan injeksjon eller svelge orale kapsler
- Aktiv symptomatisk sopp-, bakterie- og/eller virusinfeksjon inkludert kjent aktiv HIV eller kjent viral (A, B eller C) hepatitt
- Enhver komorbiditet som kan begrense etterlevelsen av forsøket
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: azacitidin
azacitidin (75 mg/m2) ved SC-injeksjon på 7 påfølgende dager (unntatt helger), med start dag 1 av 28-dagers sykluser i opptil 6 sykluser.
Dette skal leveres i en 5-2-2 tidsplan
|
Azacitidine begge armer; 75 mg/m^2 ved subkutan injeksjon i 7 dager av en 28-dagers syklus i opptil 6 sykluser.
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: azacitidin og vorinostat
Pasienter vil få (75 mg/m2) azacitidin ved subkutan injeksjon på 7 påfølgende dager (unntatt helger), med start dag 1 av 28-dagers sykluser i opptil 6 sykluser.
Azacitidin bør leveres i en 5-2-2 tidsplan.
Vorinostat (300 mg bid) tas oralt i 7 påfølgende dager med start på dag 3 i hver syklus i 28-dagers sykluser i opptil 6 sykluser.
(Dag 3 er definert som den 3. dagen med azacitidinadministrasjon).
|
Azacitidine begge armer; 75 mg/m^2 ved subkutan injeksjon i 7 dager av en 28-dagers syklus i opptil 6 sykluser.
Andre navn:
Vorinostat (med azacitidin) kombinert behandlingsarm; 300 mg to ganger daglig i 7 dager med start på dag 3 i hver syklus i 28-dagers sykluser i opptil 6 sykluser.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase II - Samlet responsrate
Tidsramme: Inntil 6 måneder
|
Pasienter forventes å motta 6 behandlingssykluser som forventes fullført over en periode på 6 måneder.
Hver syklus varer i 28 dager.
Samlet responsrate (CR, CRi, PR) som definert av Cheson-kriteriene vil bli vurdert i løpet av denne tiden.
Dette vil bli målt for alle pasienter som mottar behandling rekruttert over en 24 måneders periode.
|
Inntil 6 måneder
|
|
Fase II - Total overlevelse
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Total overlevelse er definert som tiden fra randomiseringsdatoen til datoen for død uansett årsak.
Pasienter som avbryter studien, mister oppfølgingen eller fortsatt er i live ved slutten av studien (opptil 24 måneder) vil bli sensurert på datoen for siste oppfølging.
|
Inntil 24 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase II - Toksisitet målt av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
Tidsramme: Opptil 28 dager
|
Toksisiteter vil bli målt og gradert i henhold til NCI CTCAE v4 fra randomiseringsdatoen til 28 dager etter avsluttet behandling over varigheten av oppfølgingsperioden som er 24 måneder.
|
Opptil 28 dager
|
|
Fase II - Fullstendig remisjon (CR) innen 6 behandlingssykluser
Tidsramme: Inntil 6 måneder
|
Fullstendig remisjon innen 6 behandlingssykluser som definert av Cheson-kriteriene vil bli vurdert.
Det forventes at pasienter vil motta 6 behandlingssykluser, som forventes fullført over en periode på 6 måneder, siden hver syklus er 28 dager.
Dette vil bli målt for alle pasienter som mottar behandling rekruttert over en 24 måneders periode.
|
Inntil 6 måneder
|
|
Fase II - Varighet av respons
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Dette vil bli målt fra dato for dokumentert respons til dato for dokumentert progresjon, vurdert i inntil 24 måneder.
|
Inntil 24 måneder
|
|
Fase II - Doseintensitet
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Doseintensitet definert som den totale dosen foreskrevet til hver pasient som en andel av protokolldosen.
Dette vil måles for hver pasient som mottar behandling, vurdert opp til 24 måneder.
|
Inntil 24 måneder
|
|
Fase II - Livskvalitet målt ved spørreskjema
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Livskvalitet vil bli målt ved hjelp av spørreskjemaene EORTC QLQ-C30 og EuroQol EQ-5D-5L.
Dette vil bli målt for hver pasient som mottar behandling frem til avsluttet behandling, vurdert i opptil 24 måneder.
|
Inntil 24 måneder
|
|
Fase II - Medisinsk ressursbruk
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Medisinsk ressursbruk er definert som dager i sykehus, bruk av blodprodukt og dager på antibiotika og vil bli målt fra randomiseringsdato til 24 måneder.
|
Inntil 24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Charles F Craddock, Professor, University of Birmingham
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Gattermann N, Germing U, Sanz G, List AF, Gore S, Seymour JF, Dombret H, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach CL, Silverman LR. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):562-9. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8329. Epub 2009 Dec 21.
- Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Buchner T, Willman CL, Estey EH, Schiffer CA, Doehner H, Tallman MS, Lister TA, Lo-Coco F, Willemze R, Biondi A, Hiddemann W, Larson RA, Lowenberg B, Sanz MA, Head DR, Ohno R, Bloomfield CD; International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4642-9. doi: 10.1200/JCO.2003.04.036. Erratum In: J Clin Oncol. 2004 Feb 1;22(3):576. LoCocco, Francesco [corrected to Lo-Coco, Francesco].
- Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, Harris NL, Le Beau MM, Hellstrom-Lindberg E, Tefferi A, Bloomfield CD. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009 Jul 30;114(5):937-51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262. Epub 2009 Apr 8.
- Dohner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Lowenberg B, Bloomfield CD; European LeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30.
- Sudan N, Rossetti JM, Shadduck RK, Latsko J, Lech JA, Kaplan RB, Kennedy M, Gryn JF, Faroun Y, Lister J. Treatment of acute myelogenous leukemia with outpatient azacitidine. Cancer. 2006 Oct 15;107(8):1839-43. doi: 10.1002/cncr.22204.
- Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2302-8. doi: 10.1182/blood-2007-03-078576. Epub 2007 Jun 27.
- Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Jagasia M, Kebriaei P, de Padua L, Shpall EJ, Champlin R, de Lima M. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009 May 1;115(9):1899-905. doi: 10.1002/cncr.24198.
- de Lima M, Giralt S, Thall PF, de Padua Silva L, Jones RB, Komanduri K, Braun TM, Nguyen HQ, Champlin R, Garcia-Manero G. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule finding study. Cancer. 2010 Dec 1;116(23):5420-31. doi: 10.1002/cncr.25500. Epub 2010 Jul 29.
- Garcia-Manero G, Yang H, Bueso-Ramos C, Ferrajoli A, Cortes J, Wierda WG, Faderl S, Koller C, Morris G, Rosner G, Loboda A, Fantin VR, Randolph SS, Hardwick JS, Reilly JF, Chen C, Ricker JL, Secrist JP, Richon VM, Frankel SR, Kantarjian HM. Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1060-6. doi: 10.1182/blood-2007-06-098061. Epub 2007 Oct 25.
- Khanim FL, Bradbury CA, Arrazi J, Hayden RE, Rye A, Basu S, MacWhannell A, Sawers A, Griffiths M, Cook M, Freeman S, Nightingale KP, Grimwade D, Falciani F, Turner BM, Bunce CM, Craddock C. Elevated FOSB-expression; a potential marker of valproate sensitivity in AML. Br J Haematol. 2009 Feb;144(3):332-41. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07449.x. Epub 2008 Nov 22.
- Wijermans P, Lubbert M, Verhoef G, Bosly A, Ravoet C, Andre M, Ferrant A. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(5):956-62. doi: 10.1200/JCO.2000.18.5.956.
- Garcia-Manero G, Estey EH, Jabbour E, et al. Phase II Study of 5-Azacitidine and Vorinostat in Patients (pts) with Newly Diagnosed Myelodysplastic Syndrome (MDS) or Acute Myelogenous Leukaemia (AML) not eligible for Clinical Trials because of poor performance or presence of other comorbidities. Blood (ASH annual meeting abstracts) 116: Abstract 604, 21010.
- Guieze R, Jouinot A, Itzykson R, et al. Azacytidine (AZA) in Relapsed MDS and AML after allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT): Results of the French ATU Program. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Abstract 1293, 2010.
- Craddock C, Goardon N, Griffiths M, et al. 5' Azacitidine in combination with Valproic Acid induces complete remissions in patients with advanced Acute Myeloid Leukaemia but does not eradicate clonal leukaemic stem/progenitor cells. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 112: Abstract 945, 2008.
- Craddock CF, Goardon N, Quek L. et al. 5'azacitidine in combination with valproic acid induces complete remissions in patients with advanced acute myeloid leukaemia but does not eradicate clonal leukaemic progenitors. Blood (ASH annual meeting abstracts), Abstract 638, 2011.
- Silverman LR, Verma A, Odchimar-Reissig R et al. A Phase I Trial of the Epigenetic Modulators Vorinostat, in combination with Azacitidine (azaC) in Patients with the Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Study of the New York Cancer Consortium. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 112: Abstract 3656, 2008.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
1. september 2012
Primær fullføring (Faktiske)
1. mars 2016
Studiet fullført (Faktiske)
1. desember 2020
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
6. juni 2012
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
7. juni 2012
Først lagt ut (Anslag)
12. juni 2012
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
5. mai 2021
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
30. april 2021
Sist bekreftet
1. april 2021
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- RG_11-187
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .