Estudo randomizado de azacitidina versus azacitidina com vorinostat em pacientes com LMA ou SMD de alto risco (RAvVA)
30 de abril de 2021 atualizado por: Professor Charles Craddock, University of Birmingham
Ensaio randomizado de fase II de 5-azacitidina versus 5-azacitidina em combinação com vorinostat em pacientes com leucemia mielóide aguda ou síndromes mielodisplásicas de alto risco inelegíveis para quimioterapia intensiva
Este é um estudo multicêntrico, aberto e randomizado de fase II comparando a monoterapia com azacitidina com azacitidina e vorinostat combinados em pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária recém-diagnosticada ou síndromes mielodisplásicas de alto risco inelegíveis para quimioterapia intensiva.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica comum. Como resultado de melhorias na quimioterapia mielossupressora e transplante de células-tronco, o resultado de crianças e adultos jovens com LMA melhorou substancialmente nas últimas três décadas. Por outro lado, houve apenas um progresso limitado no desenvolvimento de novos tratamentos para adultos mais velhos, nos quais a sobrevida a longo prazo é inferior a 20% no momento.
Há uma necessidade urgente de desenvolver opções de tratamento mais eficazes para o tratamento de LMA e SMD de alto risco em adultos mais velhos. Evidências acumuladas sugerem que a Azacitidina é uma modalidade de tratamento potencialmente importante em LMA recém-diagnosticada, recidivante/refratária e SMD de alto risco. Ensaios de fase II em AML e MDS demonstram atividade clínica aumentada de azacitidina quando combinada com um HDACi. No entanto, nenhum estudo randomizado examinou a importante questão de saber se a administração concomitante de HDACi aumenta a atividade clínica da Azacitidina. Vorinostat é um novo HDACi que mostra atividade clínica significativa em combinação com azacitidina em pacientes com LMA e SMD.
Portanto, propomos um estudo randomizado de azacitidina em comparação com a terapia combinada de azacitidina e vorinostat em adultos mais velhos com LMA recém-diagnosticada, recidivante e refratária ou MDS de alto risco inelegíveis para quimioterapia intensiva. Este representará o primeiro estudo randomizado, abordando se há um benefício clínico a ser obtido com a combinação do tratamento com azacitidina com um HDACi em pacientes com LMA recém-diagnosticada, recidivante e refratária ou SMD de alto risco para os quais atualmente existem opções terapêuticas limitadas.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
260
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Southampton General Hospital
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Greater London
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London, Greater London, Reino Unido, E1 1BB
- Barts and the London NHS Trust
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London, Greater London, Reino Unido, SE5 9RS
- King's College Hospital
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London, Greater London, Reino Unido, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie Hospital
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Merseyside
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Liverpool, Merseyside, Reino Unido, L7 8XP
- Royal Liverpool University Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, Reino Unido, BT9 7AD
- Belfast City Hospital
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Nottinghamshire
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Nottingham, Nottinghamshire, Reino Unido, NG27 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 9DU
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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South Wales
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Cardiff, South Wales, Reino Unido, CF14 4XW
- University Hospital of Wales
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West Midlands
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Birmingham, West Midlands, Reino Unido, B152TH
- Queen Elizabeth Hospital
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West Yorkshire
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Leeds, West Yorkshire, Reino Unido, LS9 7TF
- St James's University Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos com LMA (exceto Leucemia Promielocítica Aguda (LPA)) conforme definido pela Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou pacientes com SMD de alto risco classificados como INT-2 ou alto risco de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) que são considerado inelegível para quimioterapia intensiva com base na idade ou comorbidades com UM dos seguintes estados de doença:- i) Recentemente diagnosticado OU
ii) Doença recidivante: os pacientes devem ter alcançado uma RC morfológica anterior e mostrar evidências de doença recorrente OU
iii) Doença refratária: pacientes que falharam em atingir uma RC morfológica com terapia anterior
- Os pacientes podem receber tratamento como paciente ambulatorial
- Função renal e hepática adequadas, conforme definido no Protocolo
- Os pacientes deram consentimento informado por escrito
- Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2
Critério de exclusão:
- Pacientes com comprometimento cardíaco maior que classe III NYHA
- Transformação blástica da leucemia mieloide crônica
- Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas alogênicas/autólogas
- Mulheres grávidas ou lactantes
- Adultos com potencial reprodutivo que não desejam usar métodos contraceptivos apropriados e eficazes durante o estudo e por um período de tempo especificado após
- Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores da histona desacetilase (HDACi) como terapia antitumoral. (Pacientes que receberam tratamento com HDACi para outras indicações, por exemplo, ácido valpróico para epilepsia, podem se inscrever após um período de washout de 30 dias)
- Terapias antitumorais anteriores, incluindo agentes experimentais anteriores ou pequenas moléculas e produtos biológicos antitumorais aprovados, dentro de 30 dias antes do início do tratamento de protocolo. (Os pacientes que recebem terapias antitumorais para controlar as contagens sanguíneas podem se inscrever no estudo)
- Pacientes que receberam tratamento prévio com agentes desmetilantes, como 5-azacitidina ou decitabina
- Pacientes com contraindicações para receber azacitidina ou vorinostat, como hipersensibilidade, pacientes incapazes de receber uma injeção subcutânea ou engolir cápsulas orais
- Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral sintomática ativa, incluindo HIV ativo conhecido ou hepatite viral (A, B ou C) conhecida
- Qualquer comorbidade que possa limitar a adesão ao estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: azacitidina
azacitidina (75mg/m2) por injeção SC em 7 dias consecutivos (excluindo fins de semana), começando no dia 1 de ciclos de 28 dias por até 6 ciclos.
Isso deve ser entregue em um cronograma 5-2-2
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Azacitidina em ambos os braços; 75mg/m^2 por injeção subcutânea por 7 dias de um ciclo de 28 dias por até 6 ciclos.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: azacitidina e vorinostat
Os pacientes receberão (75mg/m2) azacitidina por injeção SC em 7 dias consecutivos (excluindo fins de semana), começando no dia 1 de ciclos de 28 dias por até 6 ciclos.
A azacitidina deve ser administrada em um esquema 5-2-2.
Vorinostat (300 mg duas vezes por dia) será tomado oralmente por 7 dias consecutivos, começando no dia 3 de cada ciclo em ciclos de 28 dias por até 6 ciclos.
(Dia 3 é definido como o 3º dia de administração de azacitidina).
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Azacitidina em ambos os braços; 75mg/m^2 por injeção subcutânea por 7 dias de um ciclo de 28 dias por até 6 ciclos.
Outros nomes:
Vorinostat (com azacitidina) braço de terapia combinada; 300 mg duas vezes ao dia por 7 dias começando no dia 3 de cada ciclo em ciclos de 28 dias por até 6 ciclos.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase II - Taxa de resposta geral
Prazo: Até 6 meses
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Espera-se que os pacientes recebam 6 ciclos de tratamento, que devem ser concluídos em um período de 6 meses.
Cada ciclo dura 28 dias.
A taxa de resposta geral (CR, CRi, PR), conforme definido pelos critérios de Cheson, será avaliada durante esse período.
Isso será medido para todos os pacientes recebendo tratamento recrutados durante um período de 24 meses.
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Até 6 meses
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Fase II - Sobrevivência geral
Prazo: Até 24 meses
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A sobrevida global é definida como o tempo desde a data da randomização até a data da morte por qualquer causa.
Os pacientes que abandonaram o estudo, perderam o acompanhamento ou ainda estão vivos no final do estudo (até 24 meses) serão censurados na data do último acompanhamento.
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Até 24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Fase II - Toxicidades medidas pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
Prazo: Até 28 dias
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As toxicidades serão medidas e classificadas de acordo com o NCI CTCAE v4 desde a data da randomização até 28 dias após a descontinuação do tratamento durante o período de acompanhamento, que é de 24 meses.
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Até 28 dias
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Fase II - Remissão Completa (CR) em 6 ciclos de tratamento
Prazo: Até 6 meses
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A remissão completa dentro de 6 ciclos de tratamento, conforme definido pelos critérios de Cheson, será avaliada.
Espera-se que os pacientes recebam 6 ciclos de tratamento, que devem ser concluídos em um período de 6 meses, pois cada ciclo dura 28 dias.
Isso será medido para todos os pacientes recebendo tratamento recrutados durante um período de 24 meses.
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Até 6 meses
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Fase II - Duração da resposta
Prazo: Até 24 meses
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Isso será medido a partir da data da resposta documentada até a data da progressão documentada, avaliada por até 24 meses.
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Até 24 meses
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Fase II - Intensidade da dose
Prazo: Até 24 meses
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Intensidade da dose definida como a dose total prescrita para cada paciente como uma proporção da dose do protocolo.
Isso será medido para cada paciente recebendo tratamento, avaliado até 24 meses.
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Até 24 meses
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Fase II - Qualidade de Vida medida por questionários
Prazo: Até 24 meses
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A qualidade de vida será medida usando os questionários EORTC QLQ-C30 e EuroQol EQ-5D-5L.
Isso será medido para cada paciente que receber tratamento até o final do tratamento, avaliado por até 24 meses.
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Até 24 meses
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Fase II - Uso de Recursos Médicos
Prazo: Até 24 meses
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O uso de recursos médicos é definido em termos de dias de hospitalização, uso de hemoderivados e dias de antibióticos e será medido a partir da data de randomização até 24 meses.
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Até 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Charles F Craddock, Professor, University of Birmingham
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Gattermann N, Germing U, Sanz G, List AF, Gore S, Seymour JF, Dombret H, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach CL, Silverman LR. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):562-9. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8329. Epub 2009 Dec 21.
- Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Buchner T, Willman CL, Estey EH, Schiffer CA, Doehner H, Tallman MS, Lister TA, Lo-Coco F, Willemze R, Biondi A, Hiddemann W, Larson RA, Lowenberg B, Sanz MA, Head DR, Ohno R, Bloomfield CD; International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4642-9. doi: 10.1200/JCO.2003.04.036. Erratum In: J Clin Oncol. 2004 Feb 1;22(3):576. LoCocco, Francesco [corrected to Lo-Coco, Francesco].
- Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, Brunning RD, Borowitz MJ, Porwit A, Harris NL, Le Beau MM, Hellstrom-Lindberg E, Tefferi A, Bloomfield CD. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009 Jul 30;114(5):937-51. doi: 10.1182/blood-2009-03-209262. Epub 2009 Apr 8.
- Dohner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Lowenberg B, Bloomfield CD; European LeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30.
- Sudan N, Rossetti JM, Shadduck RK, Latsko J, Lech JA, Kaplan RB, Kennedy M, Gryn JF, Faroun Y, Lister J. Treatment of acute myelogenous leukemia with outpatient azacitidine. Cancer. 2006 Oct 15;107(8):1839-43. doi: 10.1002/cncr.22204.
- Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2302-8. doi: 10.1182/blood-2007-03-078576. Epub 2007 Jun 27.
- Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Jagasia M, Kebriaei P, de Padua L, Shpall EJ, Champlin R, de Lima M. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009 May 1;115(9):1899-905. doi: 10.1002/cncr.24198.
- de Lima M, Giralt S, Thall PF, de Padua Silva L, Jones RB, Komanduri K, Braun TM, Nguyen HQ, Champlin R, Garcia-Manero G. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule finding study. Cancer. 2010 Dec 1;116(23):5420-31. doi: 10.1002/cncr.25500. Epub 2010 Jul 29.
- Garcia-Manero G, Yang H, Bueso-Ramos C, Ferrajoli A, Cortes J, Wierda WG, Faderl S, Koller C, Morris G, Rosner G, Loboda A, Fantin VR, Randolph SS, Hardwick JS, Reilly JF, Chen C, Ricker JL, Secrist JP, Richon VM, Frankel SR, Kantarjian HM. Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1060-6. doi: 10.1182/blood-2007-06-098061. Epub 2007 Oct 25.
- Khanim FL, Bradbury CA, Arrazi J, Hayden RE, Rye A, Basu S, MacWhannell A, Sawers A, Griffiths M, Cook M, Freeman S, Nightingale KP, Grimwade D, Falciani F, Turner BM, Bunce CM, Craddock C. Elevated FOSB-expression; a potential marker of valproate sensitivity in AML. Br J Haematol. 2009 Feb;144(3):332-41. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07449.x. Epub 2008 Nov 22.
- Wijermans P, Lubbert M, Verhoef G, Bosly A, Ravoet C, Andre M, Ferrant A. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(5):956-62. doi: 10.1200/JCO.2000.18.5.956.
- Garcia-Manero G, Estey EH, Jabbour E, et al. Phase II Study of 5-Azacitidine and Vorinostat in Patients (pts) with Newly Diagnosed Myelodysplastic Syndrome (MDS) or Acute Myelogenous Leukaemia (AML) not eligible for Clinical Trials because of poor performance or presence of other comorbidities. Blood (ASH annual meeting abstracts) 116: Abstract 604, 21010.
- Guieze R, Jouinot A, Itzykson R, et al. Azacytidine (AZA) in Relapsed MDS and AML after allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT): Results of the French ATU Program. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Abstract 1293, 2010.
- Craddock C, Goardon N, Griffiths M, et al. 5' Azacitidine in combination with Valproic Acid induces complete remissions in patients with advanced Acute Myeloid Leukaemia but does not eradicate clonal leukaemic stem/progenitor cells. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 112: Abstract 945, 2008.
- Craddock CF, Goardon N, Quek L. et al. 5'azacitidine in combination with valproic acid induces complete remissions in patients with advanced acute myeloid leukaemia but does not eradicate clonal leukaemic progenitors. Blood (ASH annual meeting abstracts), Abstract 638, 2011.
- Silverman LR, Verma A, Odchimar-Reissig R et al. A Phase I Trial of the Epigenetic Modulators Vorinostat, in combination with Azacitidine (azaC) in Patients with the Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Study of the New York Cancer Consortium. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 112: Abstract 3656, 2008.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de setembro de 2012
Conclusão Primária (Real)
1 de março de 2016
Conclusão do estudo (Real)
1 de dezembro de 2020
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
6 de junho de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
7 de junho de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
12 de junho de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
5 de maio de 2021
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
30 de abril de 2021
Última verificação
1 de abril de 2021
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- RG_11-187
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