Estudio aleatorizado de azacitidina versus azacitidina con vorinostat en pacientes con LMA o SMD de alto riesgo (RAvVA)
30 de abril de 2021 actualizado por: Professor Charles Craddock, University of Birmingham
Ensayo aleatorizado de fase II de 5-azacitidina versus 5-azacitidina en combinación con vorinostat en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos de alto riesgo no elegibles para quimioterapia intensiva
Este es un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado de fase II que compara la monoterapia con azacitidina con la combinación de azacitidina y vorinostat en pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada, en recaída o refractaria o síndromes mielodisplásicos de alto riesgo que no son elegibles para quimioterapia intensiva.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica común. Como resultado de las mejoras en la quimioterapia mielosupresora y el trasplante de células madre, el resultado de los niños y adultos jóvenes con AML ha mejorado sustancialmente en las últimas tres décadas. Por el contrario, solo ha habido un progreso limitado en el desarrollo de nuevos tratamientos para adultos mayores en los que la supervivencia a largo plazo es inferior al 20% en la actualidad.
Existe una necesidad urgente de desarrollar opciones de tratamiento más eficaces para el tratamiento de la LMA y los SMD de alto riesgo en adultos mayores. La evidencia acumulada sugiere que la azacitidina es una modalidad de tratamiento potencialmente importante en la LMA recién diagnosticada, recidivante/refractaria y SMD de alto riesgo. Los ensayos de fase II en AML y MDS demuestran una mayor actividad clínica de la azacitidina cuando se combina con un HDACi. Sin embargo, ningún ensayo aleatorizado ha examinado aún la importante cuestión de si la administración concomitante de HDACi aumenta la actividad clínica de la azacitidina. Vorinostat es un HDACi nuevo que muestra una actividad clínica significativa en combinación con azacitidina en pacientes con LMA y SMD.
Por lo tanto, proponemos un ensayo aleatorizado de azacitidina en comparación con la terapia de combinación de azacitidina y vorinostat en adultos mayores con LMA refractaria, en recaída, recién diagnosticada o SMD de alto riesgo que no son elegibles para quimioterapia intensiva. Este representará el primer ensayo aleatorizado que abordará si se puede obtener un beneficio clínico al combinar el tratamiento con azacitidina con un iHDAC en pacientes con LMA refractaria o recidivante recién diagnosticada o SMD de alto riesgo para quienes actualmente existen opciones terapéuticas limitadas.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
260
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Southampton General Hospital
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Greater London
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London, Greater London, Reino Unido, E1 1BB
- Barts and the London NHS Trust
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London, Greater London, Reino Unido, SE5 9RS
- King's College Hospital
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London, Greater London, Reino Unido, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie Hospital
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Merseyside
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Liverpool, Merseyside, Reino Unido, L7 8XP
- Royal Liverpool University Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, Reino Unido, BT9 7AD
- Belfast City Hospital
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Nottinghamshire
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Nottingham, Nottinghamshire, Reino Unido, NG27 2UH
- Nottingham University Hospitals NHS Trust
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 9DU
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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South Wales
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Cardiff, South Wales, Reino Unido, CF14 4XW
- University Hospital of Wales
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West Midlands
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Birmingham, West Midlands, Reino Unido, B152TH
- Queen Elizabeth Hospital
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West Yorkshire
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Leeds, West Yorkshire, Reino Unido, LS9 7TF
- St James's University Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos con AML (excepto Leucemia Promielocítica Aguda (APL)) según la definición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o pacientes con SMD de alto riesgo categorizados como INT-2 o de alto riesgo según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS) que son considerado no elegible para quimioterapia intensiva por motivos de edad o comorbilidades con UNO de los siguientes estados de enfermedad:- i) Recién diagnosticado O
ii) Enfermedad recidivante: los pacientes deben haber alcanzado una RC morfológica previa y mostrar evidencia de enfermedad recurrente O
iii) Enfermedad refractaria: pacientes que no han logrado una RC morfológica con terapia previa
- Los pacientes pueden recibir tratamiento como pacientes ambulatorios.
- Función renal y hepática adecuada tal como se define en el Protocolo
- Los pacientes han dado su consentimiento informado por escrito.
- Estado funcional ECOG menor o igual a 2
Criterio de exclusión:
- Pacientes con insuficiencia cardíaca superior a la clase III de la NYHA
- Transformación blástica de la leucemia mieloide crónica
- Trasplante previo alogénico/autólogo de progenitores hematopoyéticos
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Adultos con potencial reproductivo que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos apropiados y efectivos durante el ensayo y durante un período específico de tiempo después
- Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) como terapia antitumoral. (Los pacientes que hayan recibido tratamiento con HDACi por otras indicaciones, por ejemplo, ácido valproico para la epilepsia, pueden inscribirse después de un período de lavado de 30 días)
- Terapias antitumorales anteriores, incluidos agentes experimentales anteriores o moléculas pequeñas y productos biológicos antitumorales aprobados, dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del protocolo. (Los pacientes que reciben terapias antitumorales para controlar los recuentos sanguíneos pueden inscribirse en el ensayo)
- Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con agentes desmetilantes como 5-azacitidina o decitabina
- Pacientes con contraindicaciones para recibir azacitidina o vorinostat, como hipersensibilidad, pacientes que no pueden recibir una inyección subcutánea o tragar cápsulas orales
- Infección fúngica, bacteriana y/o viral sintomática activa, incluido el VIH activo conocido o la hepatitis viral (A, B o C) conocida
- Cualquier comorbilidad que pudiera limitar el cumplimiento del ensayo
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: azacitidina
azacitidina (75 mg/m2) por inyección SC durante 7 días consecutivos (excepto fines de semana), comenzando el día 1 de ciclos de 28 días hasta 6 ciclos.
Esto debe ser entregado en un horario 5-2-2
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Azacitidina ambos brazos; 75 mg/m^2 por inyección subcutánea durante 7 días de un ciclo de 28 días hasta 6 ciclos.
Otros nombres:
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Comparador activo: azacitidina y vorinostat
Los pacientes recibirán azacitidina (75 mg/m2) mediante inyección SC durante 7 días consecutivos (excepto los fines de semana), comenzando el día 1 de ciclos de 28 días hasta 6 ciclos.
La azacitidina debe administrarse en un programa 5-2-2.
Vorinostat (300 mg dos veces al día) se tomará por vía oral durante 7 días consecutivos a partir del día 3 de cada ciclo en ciclos de 28 días hasta un máximo de 6 ciclos.
(El día 3 se define como el tercer día de la administración de azacitidina).
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Azacitidina ambos brazos; 75 mg/m^2 por inyección subcutánea durante 7 días de un ciclo de 28 días hasta 6 ciclos.
Otros nombres:
Brazo de terapia combinada de vorinostat (con azacitidina); 300 mg dos veces al día durante 7 días a partir del día 3 de cada ciclo en ciclos de 28 días hasta 6 ciclos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase II - Tasa de respuesta general
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se espera que los pacientes reciban 6 ciclos de tratamiento que se espera que se completen en un período de 6 meses.
Cada ciclo tiene una duración de 28 días.
La tasa de respuesta general (CR, CRi, PR) según lo definido por los criterios de Cheson se evaluará durante este tiempo.
Esto se medirá para todos los pacientes que reciben tratamiento reclutados durante un período de 24 meses.
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Hasta 6 meses
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Fase II - Supervivencia general
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Los pacientes que descontinúen el estudio, perdidos durante el seguimiento o que sigan vivos al final del estudio (hasta 24 meses) serán censurados en la fecha del último seguimiento.
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Hasta 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase II - Toxicidades medidas por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE)
Periodo de tiempo: Hasta 28 días
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Las toxicidades se medirán y calificarán de acuerdo con NCI CTCAE v4 desde la fecha de aleatorización hasta 28 días después de la interrupción del tratamiento durante el período de seguimiento, que es de 24 meses.
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Hasta 28 días
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Fase II: remisión completa (RC) dentro de los 6 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se evaluará la remisión completa dentro de los 6 ciclos de tratamiento según lo definido por los criterios de Cheson.
Se espera que los pacientes reciban 6 ciclos de tratamiento, que se espera que se completen en un período de 6 meses, ya que cada ciclo es de 28 días.
Esto se medirá para todos los pacientes que reciben tratamiento reclutados durante un período de 24 meses.
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Hasta 6 meses
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Fase II - Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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Esto se medirá desde la fecha de la respuesta documentada hasta la fecha de la progresión documentada, evaluada hasta por 24 meses.
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Hasta 24 meses
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Fase II - Intensidad de la dosis
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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La intensidad de la dosis se define como la dosis total prescrita a cada paciente como proporción de la dosis del protocolo.
Esto se medirá para cada paciente que reciba tratamiento, evaluado hasta 24 meses.
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Hasta 24 meses
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Fase II - Calidad de Vida medida por cuestionarios
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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La calidad de vida se medirá mediante los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EuroQol EQ-5D-5L.
Esto se medirá para cada paciente que reciba tratamiento hasta el final del tratamiento, evaluado hasta por 24 meses.
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Hasta 24 meses
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Fase II - Uso de recursos médicos
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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El uso de recursos médicos se define en términos de días en el hospital, uso de hemoderivados y días con antibióticos y se medirá desde la fecha de aleatorización hasta los 24 meses.
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Hasta 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Charles F Craddock, Professor, University of Birmingham
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini V, Gattermann N, Germing U, Sanz G, List AF, Gore S, Seymour JF, Dombret H, Backstrom J, Zimmerman L, McKenzie D, Beach CL, Silverman LR. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):562-9. doi: 10.1200/JCO.2009.23.8329. Epub 2009 Dec 21.
- Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, Buchner T, Willman CL, Estey EH, Schiffer CA, Doehner H, Tallman MS, Lister TA, Lo-Coco F, Willemze R, Biondi A, Hiddemann W, Larson RA, Lowenberg B, Sanz MA, Head DR, Ohno R, Bloomfield CD; International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4642-9. doi: 10.1200/JCO.2003.04.036. Erratum In: J Clin Oncol. 2004 Feb 1;22(3):576. LoCocco, Francesco [corrected to Lo-Coco, Francesco].
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- Dohner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Lowenberg B, Bloomfield CD; European LeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74. doi: 10.1182/blood-2009-07-235358. Epub 2009 Oct 30.
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- Soriano AO, Yang H, Faderl S, Estrov Z, Giles F, Ravandi F, Cortes J, Wierda WG, Ouzounian S, Quezada A, Pierce S, Estey EH, Issa JP, Kantarjian HM, Garcia-Manero G. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2302-8. doi: 10.1182/blood-2007-03-078576. Epub 2007 Jun 27.
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- Garcia-Manero G, Yang H, Bueso-Ramos C, Ferrajoli A, Cortes J, Wierda WG, Faderl S, Koller C, Morris G, Rosner G, Loboda A, Fantin VR, Randolph SS, Hardwick JS, Reilly JF, Chen C, Ricker JL, Secrist JP, Richon VM, Frankel SR, Kantarjian HM. Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1060-6. doi: 10.1182/blood-2007-06-098061. Epub 2007 Oct 25.
- Khanim FL, Bradbury CA, Arrazi J, Hayden RE, Rye A, Basu S, MacWhannell A, Sawers A, Griffiths M, Cook M, Freeman S, Nightingale KP, Grimwade D, Falciani F, Turner BM, Bunce CM, Craddock C. Elevated FOSB-expression; a potential marker of valproate sensitivity in AML. Br J Haematol. 2009 Feb;144(3):332-41. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07449.x. Epub 2008 Nov 22.
- Wijermans P, Lubbert M, Verhoef G, Bosly A, Ravoet C, Andre M, Ferrant A. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(5):956-62. doi: 10.1200/JCO.2000.18.5.956.
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- Guieze R, Jouinot A, Itzykson R, et al. Azacytidine (AZA) in Relapsed MDS and AML after allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT): Results of the French ATU Program. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Abstract 1293, 2010.
- Craddock C, Goardon N, Griffiths M, et al. 5' Azacitidine in combination with Valproic Acid induces complete remissions in patients with advanced Acute Myeloid Leukaemia but does not eradicate clonal leukaemic stem/progenitor cells. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 112: Abstract 945, 2008.
- Craddock CF, Goardon N, Quek L. et al. 5'azacitidine in combination with valproic acid induces complete remissions in patients with advanced acute myeloid leukaemia but does not eradicate clonal leukaemic progenitors. Blood (ASH annual meeting abstracts), Abstract 638, 2011.
- Silverman LR, Verma A, Odchimar-Reissig R et al. A Phase I Trial of the Epigenetic Modulators Vorinostat, in combination with Azacitidine (azaC) in Patients with the Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Study of the New York Cancer Consortium. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 112: Abstract 3656, 2008.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de septiembre de 2012
Finalización primaria (Actual)
1 de marzo de 2016
Finalización del estudio (Actual)
1 de diciembre de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
6 de junio de 2012
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
7 de junio de 2012
Publicado por primera vez (Estimar)
12 de junio de 2012
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
5 de mayo de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
30 de abril de 2021
Última verificación
1 de abril de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- RG_11-187
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .