Trametinib, kombinasjonskjemoterapi og strålebehandling ved behandling av pasienter med stadium III ikke-småcellet lungekreft som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet, nylig diagnostisert eller tilbakevendende fra et tidligere behandlet tidlig stadium av lungekreft som er lokalt avgrenset, ikke-småcellet lungekreft som anses som ikke-opererbar og for hvilke kjemoradiasjon vil betraktes som definitiv terapi; pasienter med tilbakevendende kreft som kan endres for kjemoradiasjon kan bare være kvalifisert hvis pasienter med tidligere lobektomi for stadium I kreft ikke hadde hatt adjuvant kjemoterapi, og det har gått mer enn 8 uker fra operasjonen for å tillate sårheling; pasienter som kommer tilbake fra tidligere røntgenbehandling (XRT) eller stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) vil ikke være kvalifisert
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI) eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Tidligere thoraxbestråling kun tillatt hvis det er minimal eller ingen overlapping med behandlingsområdet beregnet på konsultasjonstidspunktet, og det ikke er noen kumulativ esophageal dose som overstiger mer enn 50 % av maksimal akseptabel dosetoleranse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levealder over 6 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institusjonell ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiedeltakelsen og i fire måneder etter siste dose av legemidlet; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registrering og godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Aktivering av Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) mutasjon (enhver G12, G13, Q61) bekreftet av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert testing
• Tilgjengeligheten av formalinfiksert parafininnstøpt arkivvev fra kjernebiopsi av svulster anbefales for utforskende analyse

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet

  • Unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalifisert; konsulter Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før påmelding
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av trametinib og under studien
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO) eller til enten karboplatin eller paklitaksel

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO)

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < LLN
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel korrigert QT (QTcB) >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før registrering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før registrering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Kjente hjertemetastaser
• Kjent hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (pasienter med kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert); Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert hvis de bruker antiretrovirale medisiner
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner eller ammende mødre; kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet og bruke effektive prevensjonsmetoder; menn med en kvinnelig partner i fruktbar alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon; hvis en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partner til en pasient blir gravid mens pasienten får trametinib, bør den potensielle faren for fosteret forklares for pasienten og partneren (som aktuelt)
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter som ikke samtykker til at PK-studier skal utføres (alternativt: pasienter som i utgangspunktet samtykker til å delta i studien, men trekker tilbake samtykket til PK-studien, vil bli tatt av studien og erstattet)