Trametinib, chimiothérapie combinée et radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III qui ne peut pas être éliminé par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une confirmation histologique, un cancer du poumon nouvellement diagnostiqué ou une récidive d'un cancer du poumon à un stade précoce précédemment traité, confiné localement, un cancer du poumon non à petites cellules considéré comme non résécable et pour lequel la chimioradiothérapie sera considérée comme un traitement définitif ; les patients atteints d'un cancer récurrent pouvant être amendé pour la chimioradiothérapie ne peuvent être éligibles que si les patients ayant déjà subi une lobectomie pour un cancer de stade I n'avaient pas reçu de chimiothérapie adjuvante et si plus de 8 semaines se sont écoulées depuis la chirurgie pour permettre la cicatrisation de la plaie ; les patients qui récidivent après une radiothérapie antérieure (XRT) ou une radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) ne seront pas éligibles
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique
• Une radiothérapie thoracique antérieure n'est autorisée que s'il y a peu ou pas de chevauchement avec la zone de traitement estimée au moment de la consultation, et s'il n'y a pas de dose œsophagienne cumulée qui dépasse plus de 50 % de la tolérance de dose maximale acceptable
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN institutionnelle
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose du médicament ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Activation de la mutation de l'homologue de l'oncogène viral (KRAS) du sarcome du rat Kirsten (tout G12, G13, Q61) confirmée par des tests certifiés par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA)
• La disponibilité de tissus d'archives inclus dans la paraffine fixée au formol à partir d'une biopsie au trocart de tumeurs est recommandée pour une analyse exploratoire

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne

  • Exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles ; consulter le moniteur médical du programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) en cas de doute si les deuxièmes tumeurs malignes répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant l'inscription
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de trametinib et pendant l'étude
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou au carboplatine ou au paclitaxel

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < LLN
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QT corrigé (QTcB) >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'enregistrement sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant l'enregistrement
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension artérielle réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles); les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles s'ils prennent des médicaments antirétroviraux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Femmes enceintes ou mères allaitantes ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou la partenaire d'une patiente tombe enceinte alors que la patiente reçoit du trametinib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à sa partenaire (le cas échéant)
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Patients qui ne consentent pas à la réalisation d'études pharmacocinétiques (alternative : les patients qui consentent initialement à participer à l'étude mais retirent leur consentement à l'étude pharmacocinétique seront retirés de l'étude et remplacés)