Trametinib, kombinationskemoterapi og strålebehandling til behandling af patienter med trin III ikke-småcellet lungekræft, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet, nyligt diagnosticeret eller recidiverende fra et tidligere behandlet tidligt stadium af lungecancer, der er lokalt afgrænsede, ikke-småcellet lungecancer, der anses for at være uoperable, og for hvilke kemoradiation vil blive betragtet som endelig behandling; patienter med tilbagevendende cancer, der kan ændres til kemoradiation, kan kun være berettiget, hvis patienter med tidligere lobektomi for stadium I cancer ikke havde haft adjuverende kemoterapi, og der er gået mere end 8 uger fra operationen for at muliggøre sårheling; patienter, der kommer tilbage fra tidligere røntgenbehandling (XRT) eller stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT), vil ikke være berettiget
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Forudgående thoraxbestråling er kun tilladt, hvis der er minimal eller ingen overlapning med det behandlingsområde, der blev estimeret på konsultationstidspunktet, og der ikke er nogen kumulativ esophageal dosis, der overstiger mere end 50 % af den maksimalt acceptable dosistolerance
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 6 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i fire måneder efter den sidste dosis af lægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering og acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Aktivering af Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) mutation (enhver G12, G13, Q61) bekræftet af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret test
• Tilgængeligheden af ​​formalinfikseret paraffinindlejret arkivvæv fra kernebiopsi af tumorer anbefales til eksplorativ analyse

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet

  • Undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er berettigede; konsulter Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før indskrivning
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af trametinib og under undersøgelsen
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO) eller til enten carboplatin eller paclitaxel

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Samtidig brug af alle naturlægemidler er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < LLN
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel korrigeret QT (QTcB) >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før registrering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før registrering
  • Historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Kendte hjertemetastaser
• Kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion er kvalificerede); patienter med humant immundefektvirus (HIV) er ikke berettigede, hvis de får antiretroviral medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder eller ammende mødre; kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; hvis en kvindelig patient eller en kvindelig partner til en patient bliver gravid, mens patienten får trametinib, skal den potentielle fare for fosteret forklares for patienten og partneren (alt efter omstændighederne)
• HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter, der ikke giver samtykke til, at PK-undersøgelser skal udføres (alternativt: patienter, der oprindeligt giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, men trækker samtykket til PK-undersøgelsen tilbage, vil blive taget fra undersøgelsen og erstattet)