Trametynib, chemioterapia skojarzona i radioterapia w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium III, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego, nowo zdiagnozowanego lub nawrotowego raka płuca we wczesnym stadium, ograniczonego miejscowo, niedrobnokomórkowego raka płuca, który jest uważany za nieoperacyjny iw przypadku którego chemioradioterapia będzie uważana za ostateczną terapię; pacjenci z rakiem nawrotowym, który kwalifikuje się do chemioradioterapii, mogą kwalifikować się tylko wtedy, gdy pacjenci po wcześniejszym wycięciu lobektomii z powodu raka w stadium I nie otrzymali chemioterapii adjuwantowej, a od operacji minęło więcej niż 8 tygodni, aby umożliwić zagojenie rany; pacjenci, u których doszło do nawrotu wcześniejszej radioterapii (XRT) lub stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową, obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarką na podstawie badania klinicznego
• Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej jest dozwolona tylko wtedy, gdy obszar leczenia jest minimalny lub nie pokrywa się z obszarem leczenia oszacowanym w czasie konsultacji, a skumulowana dawka na przełyk nie przekracza więcej niż 50% maksymalnej dopuszczalnej tolerancji dawki
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min LUB klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu >= 50 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x ULN w placówce
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= dolna granica normy w danej placówce (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Aktywacja mutacji homologu onkogenu wirusowego mięsaka szczurów Kirsten (KRAS) (dowolna G12, G13, Q61) potwierdzona testami certyfikowanymi przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Dostępność archiwalnej tkanki utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie z biopsji gruboigłowej guza jest zalecana do analizy eksploracyjnej

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego

  • Wyjątek: pacjenci, którzy nie chorowali przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi, kwalifikują się; skonsultuj się z Monitorem Medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Każda poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed włączeniem
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających podanie pierwszej dawki trametynibu oraz w trakcie badania
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub na sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub na karboplatynę lub paklitaksel

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO)

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < DGN
  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta skorygowany QT (QTcB) >= 480 ms
  • Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed rejestracją kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Znane przerzuty do serca
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z przewlekłą lub wyleczoną infekcją HBV i HCV kwalifikują się); pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, jeśli przyjmują leki przeciwretrowirusowe
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży lub matki karmiące; kobietom w wieku rozrodczym należy doradzać unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji; mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę w czasie, gdy pacjentka otrzymuje trametynib, należy wyjaśnić pacjentce i partnerowi potencjalne zagrożenie dla płodu (w stosownych przypadkach)
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie wyrażają zgody na przeprowadzenie badań farmakokinetycznych (alternatywnie: pacjenci, którzy początkowo wyrazili zgodę na udział w badaniu, ale wycofają zgodę na badanie farmakokinetyczne, zostaną usunięci z badania i zastąpieni)