Trametinibe, quimioterapia combinada e radioterapia no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente, recém-diagnosticado ou recorrente de um câncer de pulmão em estágio inicial tratado anteriormente, que é considerado irressecável e para o qual a quimiorradiação será considerada terapia definitiva; pacientes com câncer recorrente que pode ser submetido a quimiorradiação podem ser elegíveis apenas se pacientes com lobectomia prévia para câncer em estágio I não tiverem feito quimioterapia adjuvante e tiverem decorrido mais de 8 semanas desde a cirurgia para permitir a cicatrização da ferida; pacientes que recorrem de terapia de raios-X anterior (XRT) ou terapia de radiação corporal estereotáxica (SBRT) não serão elegíveis
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico
• Radiação torácica prévia permitida apenas se houver mínima ou nenhuma sobreposição com a área de tratamento estimada no momento da consulta e não houver dose esofágica cumulativa que exceda mais de 50% da dose máxima aceitável de tolerância
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por quatro meses após a última dose do medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do registro e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Ativação da mutação homóloga do oncogene viral do sarcoma de rato de Kirsten (KRAS) (qualquer G12, G13, Q61) confirmada por testes certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• A disponibilidade de tecido de arquivo embebido em parafina fixado em formalina de biópsia central de tumores é recomendada para análise exploratória

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade

  • Exceção: pacientes sem doença por 3 anos, ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis; consulte o Monitor Médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Qualquer cirurgia de grande porte, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia até 21 dias antes da inscrição
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de trametinibe e durante o estudo
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao trametinibe, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO) ou à carboplatina ou ao paclitaxel

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < LLN
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett corrigida QT (QTcB) >= 480 ms
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do registro são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao registo
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis); pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis se estiverem tomando medicamentos anti-retrovirais
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de um paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável)
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes que não consentem a realização de estudos de PK (alternativamente: pacientes que inicialmente consentem em participar do estudo, mas retiram o consentimento para o estudo de PK, serão retirados do estudo e substituídos)