Trametinib, kombinovaná chemoterapie a radiační terapie při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia III, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené, nově diagnostikované nebo recidivující z dříve léčeného raného stadia karcinomu plic, které jsou lokálně omezené, nemalobuněčné karcinomy plic, které jsou považovány za neresekovatelné au nichž bude chemoradiace považována za definitivní terapii; pacienti s recidivující rakovinou, kterou lze upravit pro chemoradiaci, mohou být způsobilí pouze tehdy, pokud pacienti s předchozí lobektomií pro rakovinu stadia I nepodstoupili adjuvantní chemoterapii a od operace uplynulo více než 8 týdnů, aby se umožnilo hojení ran; pacienti, kteří se vracejí z předchozí rentgenové terapie (XRT) nebo stereotaktické tělesné radiační terapie (SBRT), nebudou způsobilí
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirálovým CT skenem, magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Předchozí ozařování hrudníku je povoleno pouze v případě, že se minimálně nebo vůbec nepřekrývá s ošetřovanou oblastí odhadovanou v době konzultace a neexistuje žádná kumulativní dávka jícnu, která by překračovala více než 50 % maximální přijatelné tolerance dávky
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x institucionální ULN
• Ejekční frakce levé komory >= institucionální dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigated akvizice (MUGA)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studované léčby; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Aktivující mutace virového onkogenu (KRAS) sarkomu potkaního sarkomu (jakýkoli G12, G13, Q61) potvrzená certifikovaným testováním podle zákona CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Pro explorační analýzu se doporučuje dostupnost archivní tkáně zalité v parafínu fixované ve formalínu z biopsie jádra nádorů

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity

  • Výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor programu hodnocení rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 21 dnů před zařazením
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou trametinibu a během studie
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo karboplatině nebo paclitaxelu

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < LLN
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce korigovaný QT (QTcB) >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před registrací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před registrací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Známé srdeční metastázy
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV); pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud užívají antiretrovirové léky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• těhotné ženy nebo kojící matky; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib, je třeba pacientce a partnerce (podle potřeby) vysvětlit potenciální riziko pro plod.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří nesouhlasí s provedením PK studií (alternativně: pacienti, kteří původně souhlasili s účastí ve studii, ale odvolali souhlas s PK studií, budou ze studie vyřazeni a nahrazeni)