Trametinib, combinatiechemotherapie en bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met stadium III niet-kleincellige longkanker die niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde, nieuw gediagnosticeerde of recidiverende longkankers in een vroeg stadium hebben die lokaal beperkt zijn, niet-kleincellige longkankers die als inoperabel worden beschouwd en waarvoor chemoradiatie als definitieve therapie zal worden beschouwd; patiënten met recidiverende kanker waarvoor chemoradiatie geschikt is, kunnen alleen in aanmerking komen als patiënten met eerdere lobectomie voor stadium I-kanker geen adjuvante chemotherapie hebben gehad en er meer dan 8 weken zijn verstreken na de operatie om wondgenezing mogelijk te maken; patiënten die terugkeren van eerdere röntgentherapie (XRT) of stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT) komen niet in aanmerking
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten bij klinisch onderzoek
• Voorafgaande thoracale bestraling is alleen toegestaan ​​als er minimale tot geen overlap is met het behandelingsgebied geschat op het moment van consultatie, en als er geen cumulatieve slokdarmdosis is die meer dan 50% van de maximaal aanvaardbare dosistolerantie overschrijdt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele ULN
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Activerende Kirsten rattensarcoom virale oncogene homoloog (KRAS) mutatie (elke G12, G13, Q61) bevestigd door Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde testen
• De beschikbaarheid van in formaline gefixeerd in paraffine ingebed archiefweefsel van kernbiopten van tumoren wordt aanbevolen voor verkennende analyse

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit

  • Uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten komen in aanmerking; raadpleeg de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis trametinib en tijdens het onderzoek
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO) of aan carboplatine of paclitaxel

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is verboden tijdens het onderzoek (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < LLN
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett corrigeerde QT (QTcB) >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan registratie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking); patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking als ze antiretrovirale medicijnen gebruiken
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing)
• Hiv-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten die geen toestemming geven voor het uitvoeren van PK-onderzoeken (of: patiënten die in eerste instantie toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek, maar hun toestemming voor het PK-onderzoek intrekken, worden uit het onderzoek gehaald en vervangen)