Trametinib, quimioterapia combinada y radioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cánceres de pulmón de células no pequeñas confirmados histológicamente, recién diagnosticados o recurrentes de un cáncer de pulmón en etapa temprana tratado previamente que están confinados localmente que se consideran irresecables y para los cuales la quimiorradiación se considerará terapia definitiva; los pacientes con cáncer recurrente que se puede corregir con quimiorradiación pueden ser elegibles solo si los pacientes con lobectomía previa por cáncer en estadio I no han recibido quimioterapia adyuvante y han transcurrido más de 8 semanas desde la cirugía para permitir la cicatrización de la herida; los pacientes que recurren de una terapia previa de rayos X (XRT) o radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) no serán elegibles
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• La radiación torácica previa se permite solo si hay una superposición mínima o nula con el área de tratamiento estimada en el momento de la consulta, y no hay una dosis esofágica acumulada que exceda más del 50 % de la tolerancia de dosis máxima aceptable
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN institucional
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior institucional de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante los cuatro meses posteriores a la última dosis del medicamento; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Activación de la mutación del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) (cualquier G12, G13, Q61) confirmada por pruebas certificadas por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA)
• Se recomienda la disponibilidad de tejido de archivo embebido en parafina y fijado en formalina de la biopsia central de los tumores para el análisis exploratorio.

Criterio de exclusión:

• Historia de otra malignidad

  • Excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes, son elegibles; consulte el Monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la inscripción
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de trametinib y durante el estudio
• Tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO) o con carboplatino o paclitaxel

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: se permite megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < LIN
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett QT corregido (QTcB) >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del registro son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al registro
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o curada por el VHB y el VHC); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si toman medicamentos antirretrovirales
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Mujeres embarazadas o madres lactantes; se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; si una paciente o la pareja femenina de un paciente queda embarazada mientras el paciente recibe trametinib, se debe explicar a la paciente y a su pareja el peligro potencial para el feto (según corresponda)
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes que no dan su consentimiento para que se realicen estudios de FC (alternativamente: los pacientes que inicialmente dan su consentimiento para participar en el estudio pero retiran su consentimiento para el estudio de FC serán retirados del estudio y reemplazados)