Trametinib, kombinált kemoterápia és sugárterápia a műtéttel nem eltávolítható, III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt, újonnan diagnosztizált vagy kiújuló, korábban kezelt korai stádiumú tüdőrákban kell lenniük, amelyek lokális eredetűek, nem kissejtes tüdőrákok, amelyek nem reszekálhatóak, és amelyek esetében a kemoradiáció végleges terápiaként kezelendő; a kemoradiációval pótolható, visszatérő daganatos betegek csak abban az esetben jogosultak, ha az I. stádiumú rák miatt korábban lobectomián átesett betegek nem részesültek adjuváns kemoterápiában, és több mint 8 hét telt el a műtéttől, hogy lehetővé tegye a sebgyógyulást; Azok a betegek, akik korábbi röntgenterápia (XRT) vagy sztereotaktikus testsugárterápia (SBRT) miatt visszatérnek, nem jogosultak
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális CT-vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Előzetes mellkasi besugárzás csak akkor megengedett, ha minimális vagy nincs átfedés a konzultáció időpontjában becsült kezelési területtel, és nincs olyan kumulatív nyelőcsődózis, amely meghaladja a maximálisan elfogadható dózistolerancia 50%-át.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Szérum kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc VAGY 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x intézményi ULN
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogrammal (ECHO) vagy többkapuzott felvétellel (MUGA)
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel során, valamint a gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig; a fogamzóképes korú nőknek a regisztrációt megelőző 14 napon belül negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük, és bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A Kirsten patkány szarkóma vírus onkogén homológ (KRAS) mutációjának aktiválása (bármely G12, G13, Q61), amelyet a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által hitelesített vizsgálat igazolt
• A daganatok magbiopsziájából származó formalinnal fixált paraffinba ágyazott archív szövet rendelkezésre állása javasolt feltáró elemzéshez

Kizárási kritériumok:

• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében

  • Kivétel: 3 éve betegségmentes betegek, vagy teljesen reszekált, nem melanómás bőrrákos betegek és/vagy indolens másodlagos rosszindulatú daganatos betegek jelentkezhetnek; forduljon a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitorjához, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganat megfelel-e a fent meghatározott követelményeknek
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
• Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárterápia, késleltetett toxicitású kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia a beiratkozást megelőző 21 napon belül
• Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a trametinib első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) a trametinib első adagját megelőzően és a vizsgálat alatt
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy egyedisége van a trametinibhez kémiailag rokon gyógyszerekkel, vagy a segédanyagokkal vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO), vagy a karboplatinnal vagy paklitaxellel

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt; (Megjegyzés: Megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett)
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • A vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű használata (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang], gingko bilobát, dehidroepiandroszteront [DHEA], yohimbe-t, fűrészpálmát vagy ginzenget)
• A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < LLN
  • A pulzusszámra korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján korrigált QT (QTcB) >= 480 msec
  • Jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a regisztráció előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak erre)
  • A regisztrációt megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés anamnézisében
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható vérnyomáscsökkentő kezeléssel
  • Ismert szívmetasztázisok
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (krónikus vagy megszűnt HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak); a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek nem jogosultak antiretrovirális gyógyszerekre
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Terhes nők vagy szoptató anyák; a fogamzóképes nőket tanácsolni kell, hogy kerüljék a terhességet és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlási módszereket; a fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába; ha egy nőbeteg vagy egy páciens partnere teherbe esik, miközben a beteg trametinibet kap, a magzatot érintő lehetséges veszélyt el kell magyarázni a betegnek és partnerének (adott esetben)
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak
• Azokat a betegeket, akik nem járulnak hozzá a PK-vizsgálatok elvégzéséhez (alternatíva: azokat a betegeket, akik kezdetben beleegyeznek a vizsgálatba, de visszavonják a PK-vizsgálathoz való hozzájárulásukat, levonják a vizsgálatból, és lecserélik őket)