Trametinib, chemioterapia combinata e radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III che non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• - I pazienti devono avere tumori polmonari in fase iniziale precedentemente trattati, confermati istologicamente, di nuova diagnosi o recidivi che sono tumori polmonari non a piccole cellule confinati localmente che sono considerati non resecabili e per i quali la chemioradioterapia sarà considerata terapia definitiva; i pazienti con cancro ricorrente che è modificabile per chemioradioterapia possono essere ammissibili solo se i pazienti con precedente lobectomia per cancro in stadio I non avevano avuto chemioterapia adiuvante e sono trascorse più di 8 settimane dall'intervento chirurgico per consentire la guarigione della ferita; i pazienti che si ripresentano da una precedente terapia a raggi X (XRT) o radioterapia corporea stereotassica (SBRT) non saranno idonei
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Precedenti radiazioni toraciche consentite solo se vi è una sovrapposizione minima o nulla con l'area di trattamento stimata al momento della consultazione e non vi è alcuna dose esofagea cumulativa che superi oltre il 50% della tolleranza massima alla dose accettabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi gated (MUGA)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Attivazione della mutazione dell'omologo oncogeno virale dell'oncogene (KRAS) del sarcoma di ratto di Kirsten (qualsiasi G12, G13, Q61) confermata dai test certificati dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• La disponibilità di tessuto d'archivio incluso in paraffina fissato in formalina dalla biopsia centrale dei tumori è raccomandata per l'analisi esplorativa

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno

  • Eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti; consultare il monitoraggio medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che i secondi tumori soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima dell'arruolamento
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) precedenti la prima dose di trametinib e durante lo studio
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib o eccipienti o a dimetilsolfossido (DMSO) o a carboplatino o paclitaxel

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QT corretto (QTcB) >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della registrazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della registrazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Metastasi cardiache note
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o guarita); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Donne incinte o che allattano; le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; se una paziente di sesso femminile o una partner di sesso femminile di un paziente rimane incinta mentre il paziente riceve trametinib, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato al paziente e al partner (se applicabile)
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti che non acconsentono all'esecuzione degli studi farmacocinetici (in alternativa: i pazienti che inizialmente acconsentono a partecipare allo studio ma ritirano il consenso per lo studio farmacocinetico verranno esclusi dallo studio e sostituiti)