Sikkerhets- og effektstudie av SL-701, en gliomassosiert antigenvaksine for å behandle tilbakevendende glioblastoma multiforme

Inklusjonskriterier:

• 18 år eller eldre.
• Histologisk bekreftede GBM- eller Verdens helseorganisasjon (WHO) grad IV-varianter (gliosarkom, glioblastom med oligodendrogliale trekk, eller kjempecelle-glioblastom).
• Utvetydige bevis på en første svulst-residiv eller -progresjon på det første behandlingsregimet (før påmelding til denne studien), bestående av kirurgisk inngrep (biopsi og/eller reseksjon), stråling og temozolomid-kjemoterapi, som vurdert ved MR- eller CT-skanning av hjerne med eller uten kontrast innen 14 dager før oppstart av SL-701. Hvis du får kortikosteroider, må dosen være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå MR på grunn av ikke-kompatible enheter, kan registreres, forutsatt at CT-skanninger oppnås og er av tilstrekkelig kvalitet. For hver pasient bør den samme bildeteknikken utføres gjennom hele studien, for å vurdere tumorrespons eller PD.

• For pasienter som har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst før studieregistrering, må følgende betingelser gjelde:

  • Gjenoppretting fra effekten av kirurgi.

  • Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke påbudt for å delta i studien. For best mulig å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en MR utføres:

    • Senest 96 timer (h) i den umiddelbare postoperative perioden; eller
    • Minst 4 uker etter kraniotomi (7 dager for stereotaktisk biopsi), innen 14 dager før oppstart av SL-701, og på en kortikosteroiddose som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager.
• Pasienter som ikke har fått reseksjon av residiverende eller progredierende sykdom, må ha målbar sykdom.
• Minst 56 av de ca. 76 pasientene som behandles må ha målbar sykdom, definert som minst én, kontrastforsterkende lesjon som måler minst 1 cm i 2 plan (aksial, koronal eller sagittal).
• Ingen tegn på blødning ved baseline MR- eller CT-skanning annet enn de som er grad ≤ 1 og enten postoperative eller stabile på minst to påfølgende skanninger.
• Gjenoppretting fra tidligere behandlingstoksisitet, definert som oppløsning av alle behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) til grad ≤ 1 eller før behandlingsbaseline (unntatt alopecia og lymfopeni).
• Minst 12 uker fra tidligere strålebehandling til starten av SL-701 med mindre det er ny forbedring utenfor strålefeltet eller utvetydige histopatologiske bevis på tilbakevendende tumor.
• Ingen kjemoterapi eller undersøkelsesmiddel i minst 3 uker før oppstart av SL-701, med minst 6 ukers medgått tid fra siste dose nitrosourea.
• Humant leukocyttantigen (HLA)-A2 positivt.
• En tumorvevsprøve leveres for immunhistokjemisk analyse av relevante antigener, immunmarkører og potensielle prognostiske faktorer. Fortrinnsvis sendes en parafinblokk eller 10-12 ufargede objektglass før studiestart. Pasienter for hvem tumorprøver er utilgjengelige eller utilstrekkelige har tillatelse til å delta i studien; fravær av tilgjengelige/adekvate tumorprøver må imidlertid dokumenteres.
• Karnofsky ytelsesstatus (KPS) score ≥ 70 %.

• Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert følgende:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/μL, blodplater ≥ 100 000/μL.
  • Serumkreatinin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
  • Bilirubin < 1,5 × ULN.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager før oppstart av SL-701-behandling.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder og seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke en akseptabel form for prevensjon for heteroseksuell aktivitet (dvs. orale prevensjonsmidler, doble barrieremetoder, hormonelle injiserbare, transdermale eller implanterte prevensjonsmidler, tubal ligering eller vasektomi av sin seksuelle partner (s) i > 40 dager før screening, under studien og i 60 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Menn bør ikke donere sæd under studien og i 60 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Kvinnelige pasienter uten fruktbarhet (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk sterilisert ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er kvalifisert for inkludering uten restriksjoner på prevensjonsbruk.
• Evne og villig til å etterkomme protokollkrav, etter utrederens oppfatning.
• Et skriftlig og frivillig signert informert samtykke må innhentes fra pasienten eller juridisk autorisert representant, i samsvar med lokale forskrifter, før oppstart av noen studierelaterte prosedyrer. Pasienten eller juridisk autorisert representant må kunne lese og forstå skjemaet for informert samtykke (ICF).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kreftkjemoterapi, bevacizumab (eller annen vaskulær endotelial vekstfaktor [VEGF]/VEGF-reseptor [VEGFR]-rettet middel), eller et undersøkelsesmiddel for tilbakevendende/progressiv GBM eller tidligere bevacizumab som en del av initial terapi (tidligere kjemoterapi eller undersøkelsesmidler er tillatt som en del av innledende behandling; VEGF/VEGFR-rettede midler er ikke tillatt).

• Kontrastforsterkende svulst som er en av følgende:

  • Multi-fokal (definert som to separate områder med kontrastforsterkning som måler minst 1 cm i 2 plan som ikke er sammenhengende på verken væskedempet inversjonsgjenoppretting (FLAIR) eller T2-sekvenser);
  • Assosiert med enten diffus subependymal eller leptomeningeal spredning; eller
  • ≥ 4 cm i alle dimensjoner.
• Krav til systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag med deksametason eller tilsvarende eller krav om økende dose av systemiske kortikosteroider i løpet av de 7 dagene før oppstart av SL-701-behandling.
• Kirurgisk reseksjon eller større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før starten av SL-701, eller stereotaktisk biopsi innen 7 dager før starten av SL-701.
• Strålebehandling, lokal terapi (bortsett fra kirurgisk re-reseksjon), eller systemisk terapi etter første residiv/progressiv sykdom. Ekskluderte lokale terapier inkluderer stereotaktisk strålingsforsterkning, implantasjon av bionedbrytbare karmustinskiver (Gliadel), intratumorale eller konveksjonsforsterkede midler administrerte, etc.
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika.
• Anamnese med kreft (annet enn GBM) i løpet av de siste 2 årene som har metastatisk eller lokalt residivpotensial og som kan ha en negativ innvirkning på overlevelse og/eller potensielt forvirre tumorresponsvurderinger i denne studien.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. ukontrollert eller en hvilken som helst New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt, ukontrollert angina, historie med hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter studiestart, ukontrollert hypertensjon eller klinisk signifikante arytmier som ikke kontrolleres av medisiner).
• Kjent immunsuppressiv sykdom eller aktiv systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus, human immunsviktvirusinfeksjon, Hepatitt B eller Hepatitt C, eller har tatt et immunsuppressivt middel innen 4 uker før oppstart av SL-701-behandling. Pasienter med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonbehandling, psoriasis som ikke krever systemisk terapi, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
• Enhver tilstand som etter utrederens mening gjør pasienten uegnet for studiedeltakelse.
• Krever terapeutisk antikoagulasjon med warfarin ved baseline; Pasienter må være av med warfarin eller warfarin-derivater av antikoagulanter i minst 7 dager før oppstart av studiemedikamentet; Imidlertid er terapeutisk eller profylaktisk terapi med lavmolekylært heparin tillatt.
• Har en historie med kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet.
• Har tegn på intratumoral eller peritumoral blødning på baseline MR-skanning annet enn de som er ≤grad 1 og enten postoperativt eller stabilt på minst 2 påfølgende MR-skanninger
• Har gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >Grad 3 innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet.