Studie bezpečnosti a účinnosti SL-701, antigenní vakcíny spojené s gliomem k léčbě opakovaného multiformního glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• 18 let nebo starší.
• Histologicky potvrzené varianty GBM nebo Světové zdravotnické organizace (WHO) IV. stupně (gliosarkom, glioblastom s oligodendrogliálními rysy nebo gigantický glioblastom).
• Jednoznačný důkaz první recidivy nebo progrese nádoru v počátečním léčebném režimu (před zařazením do této studie), který se skládá z chirurgické intervence (biopsie a/nebo resekce), ozařování a chemoterapie temozolomidem, jak bylo hodnoceno pomocí MRI nebo CT skenu mozku s kontrastem nebo bez něj během 14 dnů před zahájením SL-701. Pokud dostáváte kortikosteroidy, dávka musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před vyšetřením. Pacienti, kteří nemohou podstoupit MRI kvůli nekompatibilním zařízením, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou získána CT vyšetření a jsou dostatečně kvalitní. U každého pacienta by měla být v průběhu studie provedena stejná zobrazovací technika pro účely hodnocení odpovědi nádoru nebo PD.

• Pro pacienty, kteří podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru před zařazením do studie, musí platit následující podmínky:

  • Zotavení z následků operace.

  • Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být provedeno MRI:

    • Nejpozději 96 hodin (h) v období bezprostředně po operaci; nebo
    • Nejméně 4 týdny po kraniotomii (7 dnů pro stereotaktickou biopsii), během 14 dnů před zahájením léčby SL-701 a na dávce kortikosteroidu, která je stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů.
• Pacienti, kteří neprodělali resekci rekurentního nebo progresivního onemocnění, musí mít měřitelné onemocnění.
• Nejméně 56 z přibližně 76 léčených pacientů musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze zvyšující kontrast o rozměrech alespoň 1 cm ve 2 rovinách (axiální, koronální nebo sagitální).
• Žádné známky krvácení na výchozím vyšetření MRI nebo CT kromě těch, které jsou stupně ≤ 1 a jsou buď pooperační, nebo stabilní na alespoň dvou po sobě jdoucích skenech.
• Zotavení z toxicity předchozí terapie, definované jako vymizení všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (AE) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav před léčbou (kromě alopecie a lymfopenie).
• Nejméně 12 týdnů od předchozí radioterapie do zahájení SL-701, pokud nedojde k novému zesílení mimo pole záření nebo jednoznačnému histopatologickému průkazu recidivujícího nádoru.
• Žádná chemoterapie nebo zkoumaná látka po dobu nejméně 3 týdnů před zahájením léčby SL-701, přičemž od poslední dávky nitrosomočovin uplynulo nejméně 6 týdnů.
• Lidský leukocytární antigen (HLA)-A2 pozitivní.
• Vzorek nádorové tkáně je poskytnut pro imunohistochemickou analýzu relevantních antigenů, imunitních markerů a potenciálních prognostických faktorů. Před vstupem do studie bude nejlépe předložen parafínový blok nebo 10-12 neobarvených sklíček. Pacienti, pro které jsou vzorky nádoru nedostupné nebo nedostatečné, se mohou studie zúčastnit; nepřítomnost dostupného/adekvátního vzorku nádoru však musí být zdokumentována.
• Skóre stavu výkonnosti podle Karnofského (KPS) ≥ 70 %.

• Přiměřená funkce orgánů, včetně následujících:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μL, krevní destičky ≥ 100 000/μL.
  • Sérový kreatinin < 1,5 × horní hranice normy (ULN).
  • Bilirubin < 1,5 × ULN.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 × ULN.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před zahájením léčby SL-701.
• Pacientky ve fertilním věku a sexuálně aktivní pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním přijatelné formy antikoncepce pro heterosexuální aktivitu (tj. perorální antikoncepce, metody dvojité bariéry, hormonální injekční, transdermální nebo implantovaná antikoncepce, podvázání vejcovodů nebo vasektomie jejich sexuálního partnera (s) po dobu > 40 dnů před screeningem, během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Muži by neměli darovat sperma během studie a 60 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacientky bez fertilního věku (spontánní amenorea po dobu > 12 měsíců nebo chirurgicky sterilizované tubární ligací, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií > 6 měsíců před screeningem) jsou způsobilé pro zařazení bez omezení používání antikoncepce.
• Podle názoru zkoušejícího je schopen a ochotný splnit požadavky protokolu.
• Před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií je nutné získat písemný a dobrovolně podepsaný informovaný souhlas od pacienta nebo jeho zákonného zástupce v souladu s místními předpisy. Pacient nebo zákonný zástupce musí být schopen přečíst si formulář informovaného souhlasu (ICF) a porozumět mu.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie rakoviny, bevacizumab (nebo jiná látka zaměřená na vaskulární endoteliální růstový faktor [VEGF]/receptor VEGF [VEGFR]) nebo zkoumaná látka pro rekurentní/progresivní GBM nebo předchozí bevacizumab jako součást počáteční léčby (předchozí chemoterapie nebo zkoušená činidla jsou povoleno jako součást počáteční terapie; látky zaměřené na VEGF/VEGFR nejsou povoleny).

• Nádor zvyšující kontrast, který je některý z následujících:

  • Multifokální (definováno jako dvě samostatné oblasti zesílení kontrastu o rozměrech alespoň 1 cm ve 2 rovinách, které nesousedí ani na sekvencích FLAIR, ani na T2);
  • Spojeno buď s difuzním subependymálním nebo leptomeningeálním šířením; nebo
  • ≥ 4 cm v libovolném rozměru.
• Požadavek systémové léčby kortikosteroidy > 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu nebo požadavek na zvýšení dávky systémových kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením léčby SL-701.
• Chirurgická resekce nebo velký chirurgický výkon během 4 týdnů před zahájením léčby SL-701 nebo stereotaktická biopsie během 7 dnů před zahájením léčby SL-701.
• Radiační terapie, lokální terapie (kromě chirurgické resekce) nebo systémová terapie po první recidivě/progresivním onemocnění. Vyloučené lokální terapie zahrnují stereotaktické ozařování, implantaci karmustinových biodegradabilních plátků (Gliadel), intratumorální nebo konvekčně vylepšené podávání podávaných látek atd.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika.
• Anamnéza rakoviny (jiné než GBM) během posledních 2 let, která má potenciál metastatické nebo lokální recidivy a mohla by negativně ovlivnit přežití a/nebo potenciálně zmást hodnocení odpovědi nádoru v rámci této studie.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolované nebo jakékoli městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association, nekontrolovaná angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců od vstupu do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významné arytmie nekontrolované medikací).
• Známé imunosupresivní onemocnění nebo aktivní systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, infekce virem lidské imunodeficience, hepatitida B nebo hepatitida C, nebo užíval imunosupresivum během 4 týdnů před zahájením léčby SL-701. Zapsat se mohou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituční terapii, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.
• Na začátku vyžaduje terapeutickou antikoagulaci warfarinem; pacienti musí užívat warfarin nebo antikoagulancia odvozená od warfarinu alespoň 7 dní před zahájením studie; je však povolena terapeutická nebo profylaktická terapie nízkomolekulárním heparinem.
• Má v anamnéze známou koagulopatii, která zvyšuje riziko krvácení, nebo anamnézu klinicky významného krvácení do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.
• Má známky intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na základním vyšetření magnetickou rezonancí jiné než ty, které jsou ≤ 1. stupně a jsou buď pooperační, nebo stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích vyšetřeních magnetickou rezonancí
• Má gastrointestinální krvácení nebo jakoukoli jinou příhodu krvácení/krvácení Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) >Stupeň 3 do 6 měsíců od zahájení studie léku.