Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af SL-701, en gliom-associeret antigenvaccine til behandling af tilbagevendende glioblastoma multiforme

Inklusionskriterier:

• 18 år eller ældre.
• Histologisk bekræftede GBM eller World Health Organization (WHO) Grad IV varianter (gliosarkom, glioblastom med oligodendrogliale træk eller kæmpecelle glioblastom).
• Utvetydige beviser for et første tumortilbagefald eller -progression på det indledende behandlingsregime (før tilmelding til denne undersøgelse), bestående af kirurgisk indgreb (biopsi og/eller resektion), stråling og temozolomid-kemoterapi, vurderet ved MR- eller CT-scanning af hjerne med eller uden kontrast inden for 14 dage før starten af ​​SL-701. Hvis du får kortikosteroider, skal dosis være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå MR på grund af ikke-kompatible anordninger, kan tilmeldes, forudsat at der opnås CT-scanninger og er af tilstrækkelig kvalitet. For hver patient bør den samme billeddannelsesteknik udføres gennem hele undersøgelsen med det formål at vurdere tumorrespons eller PD.

• For patienter, der har gennemgået resektion af recidiverende eller progressiv tumor før studieindskrivning, skal følgende betingelser gælde:

  • Restitution fra virkningerne af operation.

  • Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør der udføres en MR:

    • Senest 96 timer (h) i den umiddelbare postoperative periode; eller
    • Mindst 4 uger efter kraniotomi (7 dage for stereotaktisk biopsi), inden for 14 dage før starten af ​​SL-701, og på en kortikosteroiddosis, der har været stabil eller faldende i mindst 5 dage.
• Patienter, der ikke har fået resektion af recidiverende eller progressiv sygdom, skal have målbar sygdom.
• Mindst 56 af de cirka 76 behandlede patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én, kontrastforstærkende læsion, der måler mindst 1 cm i 2 planer (aksial, koronal eller sagittal).
• Ingen tegn på blødning på baseline MR- eller CT-scanningen udover dem, der er grad ≤ 1 og enten postoperative eller stabile på mindst to på hinanden følgende scanninger.
• Genopretning fra tidligere behandlingstoksicitet, defineret som opløsning af alle behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) til grad ≤ 1 eller før-behandlingens baseline (undtagen alopeci og lymfopeni).
• Mindst 12 uger fra forudgående strålebehandling til starten af ​​SL-701, medmindre der er ny forstærkning uden for strålefeltet eller utvetydige histopatologiske tegn på tilbagevendende tumor.
• Ingen kemoterapi eller forsøgsmiddel i mindst 3 uger før starten af ​​SL-701, med mindst 6 ugers forløbet tid fra sidste dosis nitrosoureas.
• Humant leukocytantigen (HLA)-A2 positivt.
• En tumorvævsprøve leveres til immunhistokemisk analyse af relevante antigener, immunmarkører og potentielle prognostiske faktorer. Fortrinsvis indsendes en paraffinblok eller 10-12 ufarvede objektglas inden studiestart. Patienter, for hvem tumorprøver er utilgængelige eller utilstrækkelige, har tilladelse til at deltage i undersøgelsen; fraværet af tilgængelig/tilstrækkelig tumorprøve skal dog dokumenteres.
• Karnofsky performance status (KPS) score ≥ 70 %.

• Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/μL, blodplader ≥ 100.000/μL.
  • Serumkreatinin < 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN).
  • Bilirubin < 1,5 × ULN.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af SL-701-behandling.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge en acceptabel form for prævention til heteroseksuel aktivitet (dvs. orale præventionsmidler, dobbeltbarrieremetoder, hormonelle injicerbare, transdermale eller implanterede præventionsmidler, tubal ligering eller vasektomi af deres seksuelle partner (s) i > 40 dage før screening, under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd bør ikke donere sæd under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige patienter uden den fødedygtige alder (spontan amenoré i > 12 måneder eller kirurgisk steriliseret ved tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi > 6 måneder før screening) er berettiget til inklusion uden begrænsning af svangerskabsforebyggende brug.
• I stand til og villig til at overholde protokolkrav, efter efterforskerens opfattelse.
• Der skal indhentes et skriftligt og frivilligt underskrevet informeret samtykke fra patienten eller juridisk autoriseret repræsentant, i overensstemmelse med lokale regler, før påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede procedurer. Patienten eller juridisk autoriseret repræsentant skal kunne læse og forstå den informerede samtykkeerklæring (ICF).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere cancerkemoterapi, bevacizumab (eller anden vaskulær endotelvækstfaktor [VEGF]/VEGF-receptor [VEGFR]-rettet middel), eller et forsøgsmiddel for recidiverende/progressiv GBM eller tidligere bevacizumab som en del af initial behandling (tidligere kemoterapi eller forsøgsmidler er tilladt som en del af indledende behandling; VEGF/VEGFR-rettede midler er ikke tilladt).

• Kontrastforstærkende tumor, der er en af ​​følgende:

  • Multi-fokal (defineret som to separate områder med kontrastforstærkning, der måler mindst 1 cm i 2 planer, der ikke er sammenhængende på hverken væske-dæmpet inversion recovery (FLAIR) eller T2-sekvenser);
  • Forbundet med enten diffus subependymal eller leptomeningeal spredning; eller
  • ≥ 4 cm i enhver dimension.
• Behov for systemisk kortikosteroidbehandling > 4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende eller krav om stigende dosis af systemiske kortikosteroider i løbet af de 7 dage forud for påbegyndelse af SL-701-behandling.
• Kirurgisk resektion eller større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før starten af ​​SL-701, eller stereotaktisk biopsi inden for 7 dage før starten af ​​SL-701.
• Strålebehandling, lokal terapi (undtagen kirurgisk re-resektion) eller systemisk terapi efter første recidiv/progressiv sygdom. Ekskluderede lokale terapier omfatter stereotaktisk strålingsboost, implantation af bionedbrydelige karmustinskiver (Gliadel), intratumorale eller konvektionsforstærkede leveringsadministrerede midler osv.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika.
• Anamnese med cancer (andre end GBM) inden for de seneste 2 år, der har metastatisk eller lokalt gentagelsespotentiale og kan have en negativ indvirkning på overlevelse og/eller potentielt forvirre tumorresponsvurderinger i denne undersøgelse.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret eller enhver New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde i anamnesen inden for 6 måneder efter undersøgelsens start, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin).
• Kendt immunsuppressiv sygdom eller aktiv systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus, human immundefektvirusinfektion, Hepatitis B eller Hepatitis C, eller har taget et immunsuppressivt middel inden for 4 uger før påbegyndelse af SL-701-behandling. Patienter med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonsubstitutionsbehandling, psoriasis, der ikke kræver systemisk terapi, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
• Enhver tilstand, som efter investigators mening gør patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse.
• Kræver terapeutisk antikoagulering med warfarin ved baseline; patienterne skal være ude af warfarin eller warfarin-afledte antikoagulantia i mindst 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet; terapeutisk eller profylaktisk terapi med lavmolekylært heparin er dog tilladt.
• Har en historie med kendt koagulopati, der øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet.
• Har tegn på intratumoral eller peritumoral blødning ved baseline MR-scanning, bortset fra dem, der er ≤grad 1 og enten postoperative eller stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger
• Har gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >Grad 3 inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet.