Исследование безопасности и эффективности SL-701, антигенной вакцины, ассоциированной с глиомой, для лечения рецидивирующей мультиформной глиобластомы

Критерии включения:

• 18 лет и старше.
• Гистологически подтвержденные варианты GBM или Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) степени IV (глиосаркома, глиобластома с олигодендроглиальными признаками или гигантоклеточная глиобластома).
• Недвусмысленные доказательства первого рецидива или прогрессирования опухоли при начальной схеме лечения (до включения в это исследование), состоящей из хирургического вмешательства (биопсия и/или резекция), облучения и химиотерапии темозоломидом, по оценке МРТ или КТ головного мозга с контрастом или без него в течение 14 дней до начала SL-701. При приеме кортикостероидов доза должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Пациенты, которые не могут пройти МРТ из-за несовместимых устройств, могут быть зачислены при условии, что КТ-сканы получены и имеют достаточное качество. Для каждого пациента один и тот же метод визуализации должен применяться на протяжении всего исследования с целью оценки ответа опухоли или PD.

• Для пациентов, перенесших резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли до включения в исследование, должны применяться следующие условия:

  • Восстановление после последствий операции.

  • Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей опухоли не является обязательным условием включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания после операции следует выполнить МРТ:

    • Не позднее 96 часов (ч) в ближайшем послеоперационном периоде; или
    • По крайней мере, через 4 недели после краниотомии (7 дней для стереотаксической биопсии), в течение 14 дней до начала SL-701 и при дозе кортикостероидов, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней.
• Пациенты, у которых не было резекции рецидивирующего или прогрессирующего заболевания, должны иметь измеримое заболевание.
• По крайней мере, у 56 из примерно 76 пациентов, прошедших лечение, должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно контрастно усиливающееся поражение размером не менее 1 см в 2 плоскостях (аксиальной, коронарной или сагиттальной).
• Отсутствие признаков кровоизлияния на исходном МРТ или КТ, кроме тех, которые имеют степень ≤ 1 и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на двух последовательных сканированиях.
• Восстановление после токсичности предшествующей терапии, определяемое как разрешение всех связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) до степени ≤ 1 или исходного уровня до лечения (за исключением алопеции и лимфопении).
• Не менее 12 недель от предшествующей лучевой терапии до начала SL-701, если нет нового усиления вне поля облучения или явных гистопатологических признаков рецидива опухоли.
• Никакой химиотерапии или исследуемого препарата в течение по крайней мере 3 недель до начала SL-701, по крайней мере, в течение 6 недель после последней дозы нитрозомочевины.
• Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A2 положительный.
• Образец опухолевой ткани предоставляется для иммуногистохимического анализа соответствующих антигенов, иммунных маркеров и потенциальных прогностических факторов. Предпочтительно парафиновый блок или 10-12 неокрашенных предметных стекол должны быть представлены до включения в исследование. К участию в исследовании допускаются пациенты, у которых образцы опухоли недоступны или неадекватны; однако отсутствие доступного/адекватного образца опухоли должно быть задокументировано.
• Оценка функционального статуса Карновского (KPS) ≥ 70%.

• Адекватная функция органов, включая следующее:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл.
  • Креатинин сыворотки <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
  • Билирубин < 1,5 × ВГН.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 × ВГН.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до начала лечения SL-701.
• Женщины-пациенты детородного возраста и сексуально активные мужчины-пациенты должны дать согласие на использование приемлемой формы контрацепции для гетеросексуальной активности (например, оральные контрацептивы, методы двойного барьера, гормональные инъекционные, трансдермальные или имплантированные контрацептивы, перевязка маточных труб или вазэктомия их полового партнера). (s) в течение > 40 дней до скрининга, во время исследования и в течение 60 дней после последней дозы исследуемого препарата. Мужчинам не следует сдавать сперму во время исследования и в течение 60 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты женского пола без детородного потенциала (спонтанная аменорея в течение > 12 месяцев или хирургическая стерилизация путем перевязки маточных труб, гистерэктомии или двусторонней овариэктомии > 6 месяцев до скрининга) имеют право на включение без ограничения использования противозачаточных средств.
• По мнению следователя, способен и желает соблюдать протокольные требования.
• Письменное и добровольно подписанное информированное согласие должно быть получено от пациента или его законного представителя в соответствии с местным законодательством до начала любых процедур, связанных с исследованием. Пациент или законный представитель должен уметь читать и понимать форму информированного согласия (ICF).

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия рака, бевацизумаб (или другой препарат, воздействующий на фактор роста эндотелия сосудов [VEGF]/рецептор VEGF [VEGFR]), или исследуемый препарат для рецидивирующей/прогрессирующей глиобластомы, или предшествующий бевацизумаб в составе начальной терапии (предварительная химиотерапия или исследуемые препараты разрешены как часть начальной терапии; средства, направленные на VEGF/VEGFR, не разрешены).

• Контрастно усиливающая опухоль, которая является любой из следующих:

  • Многоочаговый (определяется как две отдельные области контрастного усиления размером не менее 1 см в 2 плоскостях, которые не являются смежными ни на инверсионном восстановлении с ослаблением жидкости (FLAIR), ни на последовательностях T2);
  • Ассоциируется либо с диффузной субэпендимальной, либо с лептоменингеальной диссеминацией; или
  • ≥ 4 см в любом измерении.
• Потребность в терапии системными кортикостероидами > 4 мг/день дексаметазона или эквивалента или потребность в повышении дозы системных кортикостероидов в течение 7 дней до начала лечения SL-701.
• Хирургическая резекция или обширная хирургическая процедура в течение 4 недель до начала SL-701 или стереотаксическая биопсия в течение 7 дней до начала SL-701.
• Лучевая терапия, местная терапия (за исключением повторной хирургической резекции) или системная терапия после первого рецидива/прогрессирования заболевания. Исключенные местные методы лечения включают усиление стереотаксической радиации, имплантацию биоразлагаемых пластин кармустина (Глиадель), внутриопухолевые или конвекционно-усиленные средства доставки и т. д.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.
• Рак в анамнезе (кроме ГБМ) в течение последних 2 лет, который имеет потенциал метастатического или локального рецидива и может негативно повлиять на выживаемость и / или потенциально исказить оценки ответа опухоли в рамках этого исследования.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая или любая застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование, неконтролируемая артериальная гипертензия или клинически значимые аритмии, не контролируемые лекарствами).
• Известное иммунодепрессивное заболевание или активное системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка, инфекция вируса иммунодефицита человека, гепатит B или гепатит C, или прием иммунодепрессанта в течение 4 недель до начала лечения SL-701. К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом вследствие аутоиммунного заболевания, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.
• Требуется терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином на исходном уровне; пациенты должны отказаться от варфарина или антикоагулянтов, производных варфарина, по крайней мере за 7 дней до начала приема исследуемого препарата; однако разрешена лечебная или профилактическая терапия низкомолекулярным гепарином.
• Имеет в анамнезе известную коагулопатию, которая увеличивает риск кровотечения, или клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.
• Имеет признаки внутриопухолевого или периопухолевого кровоизлияния на исходном МРТ-сканировании, кроме тех, которые имеют степень ≤ 1 и являются либо послеоперационными, либо стабильными по крайней мере на 2 последовательных МРТ-сканах.
• Имеет желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >3 степени в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата.